揭秘動脈粥樣硬化形成機(jī)理,，這種生物藥能讓粥樣斑塊消失的無影無蹤,！

前一篇《不同酶類藥物都能治療結(jié)核性胸腔積液和胸膜肥厚，值得思考的藥理和病理,！》（如理解本文困難,，就補(bǔ)習(xí)前文）點擊量僅過百，標(biāo)題不靚吧！這篇亮瞎眼,，揭秘為什么“動脈粥樣硬化”,，干貨滿滿啊,！開講前說明一下：對于動脈粥樣硬化與心肌梗死,、腦梗死等疾病的因果關(guān)系文中不再表述。

1.動脈粥樣硬化形成機(jī)理的主流學(xué)說

目前動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理主流學(xué)說有內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說,、炎癥反應(yīng)學(xué)說,、脂質(zhì)浸潤學(xué)說、平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說及血栓形成學(xué)說等,，目前研究較多的是內(nèi)皮損傷學(xué)說和炎癥反應(yīng)學(xué)說,。

近年來多數(shù)學(xué)者支持內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說，認(rèn)為：多種因素（包括化學(xué)的,、免疫的,、病原生物的、血流動力學(xué)的等）刺激動脈內(nèi)皮細(xì)胞是始動原因,，刺激使動脈內(nèi)膜的平滑性和完整性受到破壞,，造成內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生功能性（如通透性和分泌功能等）和器質(zhì)性（剝脫）的改變和再修復(fù)，血小板和白細(xì)胞粘附內(nèi)壁,，通透性升高后,，低密度脂蛋白（LDL）、白細(xì)胞等滲透至管壁下,，并分泌釋放多種細(xì)胞因子,，刺激形成淋巴細(xì)胞和炎癥效應(yīng)， 刺激形成巨噬細(xì)胞及變成泡沫細(xì)胞,，激活內(nèi)皮細(xì)胞和中層平滑肌細(xì)胞,，大量增殖和改變表形的平滑肌細(xì)胞從中膜遷移至內(nèi)膜，聚集在壞死泡沫細(xì)胞脂池周圍,，并合成膠原纖維,、彈力纖維等細(xì)胞外基質(zhì)，以纖維帽樣包繞脂池,，最終形成典型的粥樣硬化斑塊,。高血壓、高血脂,、糖尿病,、肥胖、吸煙等是動脈內(nèi)皮功能損傷最重要的危險因素,，如果采取降血壓,、降血脂,、降血糖、減肥,、戒煙等措施,，控制動脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷因素，則動脈粥樣硬化病變可以控制進(jìn)展,。在高血壓,、高血脂、體重指數(shù),、吸煙等的流行病學(xué)等研究中,，Endo-PAT指數(shù)值（RHI）與多種心血管危險因素之間存在明顯負(fù)相關(guān)，支持了血管內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說,。

該學(xué)說認(rèn)為：血脂異常,、高血壓、糖尿病,、吸煙,、肥胖、年齡等是主要危險因素,，這些危險因素長期作用損傷動脈內(nèi)膜的完整性和功能性,，使單核細(xì)胞粘附移入內(nèi)膜下轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，進(jìn)而巨噬細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子和導(dǎo)致炎癥反應(yīng),，發(fā)展為泡沫細(xì)胞并逐步形成粥樣斑塊,。病原微生物感染可能是炎癥反應(yīng)的誘發(fā)始因，抗原免疫反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂,，多種炎癥因子表達(dá)增加,，加重局部炎癥反應(yīng),，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。誘發(fā)因素,、危險因素與自身抗原,、炎癥因子等相互作用又進(jìn)一步刺激巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分泌促凝血因子,、蛋白酶等，造成斑塊破裂和血栓形成,。PROVE IT-TIMI22研究結(jié)果顯示，單純降低LDL或單純抗炎不能很好地改善預(yù)后,，同時降血脂和抗炎的預(yù)后最好,，證明動脈粥樣硬化的發(fā)病不僅是血脂問題，還有炎癥作用因素,，這也支持了炎癥反應(yīng)學(xué)說,。

血管內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說是炎癥觀點，與炎癥免疫學(xué)說有部分重疊,，血管內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說強(qiáng)調(diào)的是斑塊形成原因，炎癥免疫學(xué)說強(qiáng)調(diào)的是斑塊破壞結(jié)果,，即動脈粥樣硬化斑塊如何從穩(wěn)定斑塊變成不穩(wěn)定斑塊,，直到斑塊破裂,。

該學(xué)說認(rèn)為：血液中脂質(zhì)水平增高，滲透到血管壁內(nèi),，動脈內(nèi)皮下LDL等脂質(zhì)顆粒的蓄積和修飾,，單核細(xì)胞的粘附和遷移,，泡沫細(xì)胞形成、死亡并形成脂池,。血脂是可以干預(yù)的最重要的危險因素，如果降低血LDL濃度，減少LDL等脂質(zhì)顆粒在內(nèi)皮下的沉積,，則動脈粥樣硬化病變可以控制進(jìn)展,。他汀類藥物臨床試驗研究中,，LDL水平與冠心病事件的直線正相關(guān),，支持了脂質(zhì)浸潤學(xué)說,。

該學(xué)說認(rèn)為：動脈粥樣硬化每個斑塊是由一個中膜平滑肌細(xì)胞突變產(chǎn)生子代細(xì)胞遷移入內(nèi)膜，分裂增殖演變而成，類似于良性平滑肌瘤的形成,。誘發(fā)平滑肌細(xì)胞突變的原因可能是病毒或其他致突變化學(xué)物質(zhì),。目前研究發(fā)現(xiàn),，培養(yǎng)粥樣斑塊內(nèi)的平滑肌細(xì)胞,，未顯示出其像腫瘤一樣無限增殖特性,。同時，新生內(nèi)膜中的平滑肌細(xì)胞,，在其表型和基因表達(dá)方面都不同于中膜平滑肌細(xì)胞,，可能來源于骨髓、血管外膜,、血管內(nèi)皮,、骨骼肌和外周血單核細(xì)胞等，所以這些研究結(jié)果并不支持平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說,。

該學(xué)說認(rèn)為：血管內(nèi)皮細(xì)胞受損其纖溶功能減弱,，對附壁血栓溶解性降低，動脈內(nèi)膜表面局部凝血和形成血栓,，血栓被新增的內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋而合并入動脈壁,，包含血小板、白細(xì)胞和脂質(zhì)的血栓崩解后釋放出脂質(zhì)和其他活性因子,，緩慢形成粥樣斑塊,。多年研究表明，斑塊是緩慢形成的,，出現(xiàn)血栓則在中后期,，現(xiàn)已不支持血栓形成學(xué)說。

2.動脈粥樣硬化形成機(jī)理的“淋巴管微循環(huán)障礙假說”

讀者可找到《淋巴管微循環(huán)障礙致大鼠股動脈粥樣硬化早期病變的滋養(yǎng)淋巴管假說研究》[1]這篇碩士論文研讀,，該假說認(rèn)為：動脈外膜淋巴微循環(huán)障礙是動脈粥樣硬化發(fā)生的始動因素之一。論文作者提出：“解剖學(xué)上的血管滋養(yǎng)系統(tǒng)在動脈粥樣硬化病理學(xué)上的作用一直未受到重視”,，“為什么動脈粥樣硬化只發(fā)生在具有滋養(yǎng)血管,、滋養(yǎng)淋巴管所組成的滋養(yǎng)系統(tǒng)的大、中動脈而不發(fā)生在無滋養(yǎng)系統(tǒng)的小動脈,，小動脈發(fā)生的是動脈纖維性硬化”,，“依據(jù)內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說、炎癥反應(yīng)學(xué)說和脂質(zhì)浸潤學(xué)說所研發(fā)的預(yù)防和治療動脈粥樣硬化藥物,，只能延緩或控制進(jìn)展,，不能治本和逆轉(zhuǎn)病變”。

3.我對動脈粥樣硬化形成機(jī)理的理解

首先，作者贊同“淋巴管微循環(huán)障礙假說”,，然后,，基于這個假說，再回過頭來考察內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說,、炎癥反應(yīng)學(xué)說和脂質(zhì)浸潤學(xué)說,，我發(fā)現(xiàn)一個問題：斑塊中的大量脂質(zhì)是從損傷內(nèi)膜滲入中膜層？還是從血管外膜滋養(yǎng)毛細(xì)血管的血漿中滲入中膜層,？主流學(xué)說中語焉不詳或者認(rèn)為是從內(nèi)膜滲入,，這是主流學(xué)說的關(guān)鍵缺陷。如果從微循環(huán)生理和病理角度看,，脂質(zhì)斑塊淤積就很容易理解了,。

下面作者將淋巴管微循環(huán)障礙假說與內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說、炎癥反應(yīng)學(xué)說,、脂質(zhì)浸潤學(xué)說相互貫通,，并根據(jù)淋巴管通路轉(zhuǎn)運(yùn)HDL的代謝生理[2]，簡述我對動脈粥樣硬化形成機(jī)理的理解和推測,，大體為五個步驟：

第一步,，病原微生物、外源化學(xué)物或自身抗原主要從滋養(yǎng)毛細(xì)血管進(jìn)入血管壁組織中,，引發(fā)強(qiáng)烈炎癥免疫反應(yīng),，這是誘發(fā)始因；

第二步,，由于組織微循環(huán)防止病原擴(kuò)散機(jī)制,，猶如淋巴結(jié)發(fā)炎腫脹,，機(jī)體啟動“關(guān)門捉賊”、“甕中捉鱉”模式,，炎癥部位的細(xì)動脈和毛細(xì)血管擴(kuò)張通透,，細(xì)靜脈和毛細(xì)淋巴管盲端通道主動或被動收縮關(guān)閉，淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞從血管進(jìn)入組織液,，努力消滅和清除組織液中的病原微生物,、自身抗原、外源化學(xué)物及受損凋亡細(xì)胞,。始發(fā)炎癥預(yù)后有兩種情況：第一種情況是誘發(fā)始因被徹底降解清除,，炎癥及時消退，細(xì)靜脈和毛細(xì)淋巴管盲端通道復(fù)通,，組織液中脂質(zhì)以高密度脂蛋白（HDL）顆粒形式順利通過淋巴管回流到靜脈中,。第二種情況是誘發(fā)始因或靶抗原不能被降解清除,，局部組織轉(zhuǎn)為慢性炎癥,，毛細(xì)淋巴管盲端通道不能復(fù)通，甚至被纖維蛋白,、免疫復(fù)合物加以堵塞,，高密度脂蛋白的淋巴回流受阻；

第三步,，由于中膜中難以降解的抗原抗體免疫復(fù)合物或靶抗原始終存在,，血管壁慢性炎癥遷延不愈，毛細(xì)淋巴管盲端通道始終關(guān)閉被堵,，毛細(xì)血管增生和滲透性加大,，更多的白細(xì)胞、補(bǔ)體等從血漿滲入中膜組織液中,，此時炎癥免疫級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)入惡性循環(huán)模式,，這種情形可能與遺傳易感性有關(guān)，也就是只會開啟“打怪模式”,，不會關(guān)閉,；

第四步，炎癥免疫反應(yīng)處于惡性循環(huán)模式下,，巨噬細(xì)胞不斷吞噬組織液中的脂質(zhì)并成為泡沫細(xì)胞,，脂質(zhì)進(jìn)一步淤積，內(nèi)壓增大,，脂池只能向薄弱的內(nèi)膜方向拱翹凸出,。動脈血管內(nèi)膜向心撐大，內(nèi)膜細(xì)胞間隙增大,，加之血流動力學(xué)沖擊等,，毛細(xì)血管,、平滑肌細(xì)胞在內(nèi)膜增生，并分泌膠原纖維,、彈力纖維等細(xì)胞外基質(zhì),，以纖維帽樣包繞脂池，形成典型的粥樣硬化斑塊,。就像雨水滲透到路基下,，路面出現(xiàn)鼓包和裂縫，或者墻內(nèi)水管滲漏導(dǎo)致墻面起鼓和開裂,；

第五步,，高密度脂蛋白和淋巴回流仍然受阻，脂池繼續(xù)增大,，斑塊內(nèi)毛細(xì)血管繼續(xù)不穩(wěn)定增生,，被血流動力沖擊的纖維帽變薄脆弱，成為易損斑塊,，斑塊內(nèi)不穩(wěn)定毛細(xì)血管的破裂導(dǎo)致纖維蛋白凝結(jié),，易損斑塊纖維帽破裂引起血栓形成及脫落，最后導(dǎo)致急性心肌梗死,、急性腦梗死等,。就像路面險情中鼓包翻漿，或壩基險情中的管涌流土,。

4.基于“微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙假說”的動脈粥樣硬化治療藥物

如果動脈粥樣硬化的關(guān)鍵病理是“微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙”,，那么就可以用“穿腸通絡(luò)蛋白酶”來治療,。回顧前文《不同酶類藥物都能治療結(jié)核性胸腔積液和胸膜肥厚,，值得思考的藥理和病理,！》，作者推測“微循環(huán)障礙中淋巴管回流受阻”是慢性炎癥的病理關(guān)鍵,，治療原則如大禹治水,，宜疏不宜堵,，提出采用治療指數(shù)（安全性）和生物利用度（腸道吸收效率）都很高的“穿腸蛋白酶”治療慢病炎癥。因為,，“穿腸通絡(luò)蛋白酶”可以轉(zhuǎn)運(yùn)到組織液中,，既能降解抗原抗體免疫復(fù)合物或靶抗原等致炎分子，阻斷惡性循環(huán)的炎癥免疫級聯(lián)反應(yīng),，又能降解淤滯在組織細(xì)胞外間隙的交聯(lián)蛋白復(fù)合物（纖維蛋白,、膠原蛋白、脂蛋白,、糖蛋白等交聯(lián)大分子不溶物）,，使微淋巴通道回流正常。

5. HDL水平是反映人體組織微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙的直接指標(biāo)

正常生理下,，HDL將各組織的膽固醇帶回肝臟代謝,，在膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)介導(dǎo)下，膽固醇從HDL轉(zhuǎn)移到LDL中 [3],，然后HDL通過血循環(huán)再利用,。正常生理下或身體健康時，成年男女LDL/HDL比值約2.0～2.2,，攝入食物中的膽固醇增加，LDL和HDL的濃度會同時增加,，但LDL/HDL比值幾乎沒有什么變化,。當(dāng)人體多組織出現(xiàn)微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙時，HDL轉(zhuǎn)運(yùn)及再利用受阻,，LDL/HDL比值會升高,。LDL/HDL比值與心血管病發(fā)病率正相關(guān)，比值＜3.3時,，發(fā)生心血管病的危險不大,；當(dāng)比值在3.3～3.7時，發(fā)生心血管病的危險明顯增加,；當(dāng)比值達(dá)到3.7～4.3時,，心血管病的死亡率達(dá)到最高值。

他汀類藥物能有效降低LDL,，但不能升高HDL,。貝特類、煙酸和膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑等藥物能低幅度升高HDL,，但不能降低心血管病風(fēng)險,?？诜ńj(luò)酶類藥物，消除微循環(huán)炎癥,，使淋巴回流復(fù)通,，HDL轉(zhuǎn)運(yùn)及再利用順暢，血漿HDL也就會升高到正常水平,。血漿HDL是直接反映人體組織微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙的指標(biāo),，也可能是反映早期腫瘤風(fēng)險的指標(biāo)。

6.多器官組織的微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙

毛細(xì)淋巴管是將組織液中大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)出的單向通道，如果組織出現(xiàn)微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙,，導(dǎo)致大分子蛋白,、載脂蛋白（HDL直徑約13nm、LDL直徑約22nm）,、胞外囊泡（胰島素囊泡直徑＞30 nm）等轉(zhuǎn)運(yùn)受阻（就像貨船在礁石中擱淺）,。不同器官組織有不同病理表現(xiàn)，如：動脈粥樣硬化斑塊,、非酒精性脂肪肝,、脂肪異位沉積、肝肺胰腎纖維化等,。特別指出的是：胰腺慢性炎癥及纖維化,，淋巴回流受阻，胰島素囊泡淤滯,，胰島B細(xì)胞衰減,，血漿中胰島素濃度降低，就會導(dǎo)致2型糖尿病進(jìn)展（被引0次）[4],。

7.中藥通心絡(luò)膠囊治療動脈粥樣硬化的臨床線索

中藥通心絡(luò)膠囊治療動脈粥樣硬化的臨床試驗較多,，主要是通心絡(luò)膠囊單用、通心絡(luò)膠囊聯(lián)用他汀類,、通心絡(luò)膠囊聯(lián)用阿司匹林等,?？偨Y(jié)試驗結(jié)果，主要有以下幾點：第一,，通心絡(luò)膠囊能使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定及緩慢消退,；第二，通心絡(luò)膠囊達(dá)到療效的服用療程較長,，有的長達(dá)3年,；第三，通心絡(luò)膠囊有一些副作用（15%以內(nèi)）,，主要是胃腸道不適,、噯氣異味和過敏，異味是水蛭令人欲嘔的腥味,。

6.拓展思考

6.1蛇毒纖溶酶、蚓激酶等對動脈粥樣硬化斑塊有穩(wěn)定及一定的消退作用,，但這類酶的結(jié)構(gòu)和藥效不甚理想,，需要尋找成藥性更好、更易于生產(chǎn)的酶分子,。這將是一條全新的生物學(xué)路徑,，但有成熟的酶技術(shù)可利用。

6.2當(dāng)前臨床上將通心絡(luò)膠囊,、蚓激酶,、蛇毒纖溶酶等用于治療急性腦梗死、急性心肌梗死,，這是藥物用途或適應(yīng)癥誤區(qū)?？诜ńj(luò)酶類藥物最適合用于治療微循環(huán)炎癥及淋巴回流障礙所致的慢病,，治法是“宜疏不宜堵”、“慢病緩治”,，清代葉天士謂“新邪宜急散,，宿邪宜緩攻”，療程控制在6-12個月為宜（也可能更短一些）,，治愈后則可停藥,。一旦動脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)或完全消退，也就沒有不必?fù)?dān)心急性腦梗死,、急性心肌梗死,，更不要說介入支架了（這篇文章解讀了一半的冠心病病理）,。

6.3作者認(rèn)為：“蟲類通絡(luò)藥”的關(guān)鍵活性成分是“穿腸蛋白酶”，但有效酶類成分含量低或所含有效酶類分子的藥效一般,。要徹底解決這個問題或者“彎道超車”,，必須走現(xiàn)代化中藥和生物制藥之路，根據(jù)“微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙假說”,，立項研發(fā)安全高效的口服通絡(luò)酶類藥物,。對投資而言，這類藥的研發(fā)成功率很高,，研發(fā)思路見《我的終結(jié)冠心病方案：因為有一種蛋白酶叫“穿腸蛋白”》,。

本文作者：施忠輝

2017年3月6日

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參考文獻(xiàn)：

[1]翁素晶.淋巴管微循環(huán)障礙致大鼠股動脈粥樣硬化早期病變的滋養(yǎng)淋巴管假說研究[D].北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2009.

[2] Martel C,， RandolphGJ. Atherosclerosis and transit of HDL through the lymphatic vasculature. Current atherosclerosis reports. 2013;15(9):354.

[3] Zhang L,， Yan F， Zhang S,， etal. Structural basis of transfer between lipoproteins by cholesteryl estertransfer protein. Nature ChemicalBiology. 2012;8:342–349.

[4]王保芝.胰島多肽激素分泌形式和轉(zhuǎn)運(yùn)途徑與2型糖尿病關(guān)系的新探索[D].石家莊:河北醫(yī)科大學(xué),，2002.