張俊海，解放軍306醫(yī)院,，神經(jīng)外科

動(dòng)脈粥樣硬化是一種古老的疾病,，500年前埃及木乃伊的動(dòng)脈中就已發(fā)現(xiàn)粥樣硬化性病變。而人類(lèi)認(rèn)識(shí)動(dòng)脈粥樣是一種疾病并對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行相關(guān)研究也有100余年的歷史,。隨著社會(huì)的發(fā)展和生活水平的提高,，感染性疾病所導(dǎo)致的死亡不斷減少，而動(dòng)脈粥樣硬化疾病導(dǎo)致的死亡迅速增多,，目前已成為全球人口死亡的首位原因,。

血管不只是一個(gè)簡(jiǎn)單的解剖學(xué)管道,，而是有著復(fù)雜功能的器官,。早在100年前，Virchow等就認(rèn)識(shí)到血管內(nèi)皮細(xì)胞參與了動(dòng)脈粥 樣硬化的發(fā)生,，并認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是一種增生性疾病,，而Rokitanshy等學(xué)者認(rèn)為粥樣斑塊是血栓吸收和修復(fù)的結(jié)果。后來(lái)人們用髙脂飲食喂養(yǎng)動(dòng)物誘發(fā) 出動(dòng)脈粥樣硬化,，并認(rèn)識(shí)到膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成,。近來(lái)人們發(fā)現(xiàn)有諸多炎癥因子參與其疾病過(guò) 程，并認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)質(zhì)上是一種慢性炎癥性疾病,。對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變認(rèn)識(shí)上的進(jìn)步可能帶來(lái)防治上的突破,。

動(dòng)脈粥樣硬化是心肌梗死和腦梗死等心血管事件發(fā)病的共同基礎(chǔ)。其發(fā)病機(jī)制的研究上有幾個(gè)重要學(xué)說(shuō),從不同層面反映了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病基礎(chǔ),。

1 動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制

1.1 動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)

動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)的提出是因?yàn)檠芯空呖吹桨邏K中的脂質(zhì)沉積,認(rèn)為這是血液中脂質(zhì)水平增高而滲透到血管壁內(nèi)所致,。其包含以下3個(gè)過(guò)程：

①動(dòng)脈內(nèi)皮下脂質(zhì)顆粒的蓄積與修飾 動(dòng)脈粥樣硬化的起始步驟目前還存在爭(zhēng)議。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,，給與富含膽固醇和飽和脂肪酸的飲食,，動(dòng)脈內(nèi)皮下很快就會(huì)出現(xiàn)以LDL為主的脂質(zhì)顆粒的蓄積，這些

脂質(zhì)顆粒與內(nèi)膜下蛋白多糖結(jié)合并有聚集的傾向,，易發(fā)生脂質(zhì)顆粒蓄積的部位與隨后發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的部位是一致的,。許多因素可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷而使其對(duì)脂質(zhì)顆粒的 通透性增加，可明顯加快LDL顆粒的沉積速度,。而影響LDL顆粒沉積速度更重要的因素是血漿LDL的濃度,，濃度越高沉積速度越快，就越容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化,而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示如果LDL-C＜80mg/mL，則較難誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生,。動(dòng)脈內(nèi)皮下LDL等脂質(zhì)顆粒的蓄積是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的必備條 件,。 過(guò)多沉積的LDL等脂質(zhì)顆粒需要依賴(lài)巨噬細(xì)胞的吞噬而清除，內(nèi)皮下LDL首先需要進(jìn)行化學(xué)修飾以區(qū)別于血液中正常運(yùn)行的LDL,，方便巨噬細(xì)胞 的識(shí)別,。脂質(zhì)顆粒與蛋白多糖的結(jié)合使其更容易被氧化或其它化學(xué)修飾，而LDL的氧化修飾被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要步驟,。早期內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的還原型輔 酶II氧化酶（NADPH oxidases）等參與LDL的氧化,，隨病變進(jìn)展遷移至內(nèi)膜下的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的脂質(zhì)加氧酶 (LOs)、髓過(guò)氧化物酶(MPO)等也參與脂質(zhì)顆粒的氧化,。

②單核細(xì)胞的粘附與遷移 正常的內(nèi)皮細(xì)胞有抑制血液細(xì)胞粘附的能力,。但LDL顆粒蓄積部位的內(nèi)皮細(xì)胞卻需要吸引血液中巨噬細(xì)胞遷移至病灶部位吞噬和清除沉積的LDL。 病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)P-選擇素等促使血液中的單核細(xì)胞貼近血管壁以跳躍和滾動(dòng)的形式行進(jìn),，隨后被內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)的血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM- 1 ）和細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）等固定在病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞上,。固定在內(nèi)皮細(xì)胞的單核細(xì)胞需要接受新的信號(hào)以便準(zhǔn)確遷移至病灶部 位。研究顯示,，內(nèi)皮細(xì)胞在

氧化LDL等刺激因素的作用下可產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）,，而MCP-1能夠選擇性吸引單核細(xì)胞穿越內(nèi)皮細(xì)胞間隙 進(jìn)入內(nèi)皮下并游至病灶部位。干擾素誘導(dǎo)蛋白10（IP-10）等則參與T-淋巴細(xì)胞向病灶部位的趨化和遷移,。

③泡沫細(xì)胞的形成

遷移至內(nèi)皮下的單核細(xì)胞隨后分化為巨噬細(xì)胞,，修飾的LDL顆粒在該過(guò)程中起了重要作用。細(xì)胞表面的LDL受體是細(xì)胞攝取LDL-C的經(jīng)典途徑,，但并不參與 泡沫細(xì)胞的形成,。先天缺乏LDL受體的個(gè)體仍然可以產(chǎn)生泡沫細(xì)胞。細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量受細(xì)胞攝取膽固醇量的調(diào)節(jié),，如果細(xì)胞攝取了足以滿(mǎn)足其代謝需要的 膽固醇,，則LDL受體數(shù)量下調(diào)以減少甚至停止LDL的進(jìn)一步攝取。研究顯示,，巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體介導(dǎo)脂質(zhì)的過(guò)度攝取和泡沫細(xì)胞的形成,。巨噬細(xì)胞通過(guò) 清道夫受體識(shí)別并吞噬修飾的LDL顆粒，該吞噬過(guò)程并不受所攝取膽固醇量的調(diào)節(jié),，可持續(xù)至大量脂質(zhì)蓄積而形成泡沫細(xì)胞,。其它受體包括CD36等亦可能參與 氧化LDL顆粒的清除和泡沫細(xì)胞的形成。病變部位的巨噬細(xì)胞集落刺激因子,、白細(xì)胞介素-3以及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增殖,，以加快 LDL顆粒的清除。 巨噬細(xì)胞吞噬的膽固醇可通過(guò)HDL轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)皮外,，使巨噬細(xì)胞能夠繼續(xù)吞噬脂質(zhì)顆粒,，并最終完成清除工作,。HDL有抑制泡沫細(xì)胞形成的作用并阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。如果LDL沉積過(guò)多超過(guò)HDL轉(zhuǎn)運(yùn)能力,，則巨噬細(xì)胞吞噬的脂質(zhì)不斷增多最終必然形成泡沫細(xì)胞直至死亡,。大量的泡沫細(xì)胞沉積在動(dòng)脈內(nèi)皮下臨床上可 表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化的脂紋期。此時(shí)如果采取降低血LDL-C濃度,、改善內(nèi)皮功能等措施減少LDL等脂質(zhì)顆粒在內(nèi)皮下的沉積,，通過(guò)HDL對(duì)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)， 動(dòng)脈粥樣硬化病變可能消失,，反之LDL等脂質(zhì)顆粒的沉積超過(guò)機(jī)體清除能力則病變繼續(xù)進(jìn)展,，大量泡沫細(xì)胞死亡形成脂池并最終發(fā)展成典型的粥樣斑 塊。

有關(guān)他汀類(lèi)藥物臨床試驗(yàn)中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與冠心病事件的關(guān)系研究支持了脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō),。該研究采用他汀類(lèi)藥物對(duì)高?；颊哌M(jìn)行一級(jí)和二級(jí)預(yù)防,使得發(fā)生冠心病事件的比率直線下降。說(shuō)明血脂水平增高確實(shí)是冠心病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素,兩者呈直線相關(guān)關(guān)系,。

ASTEROID 試驗(yàn)

研究結(jié)果 今年發(fā)表的ASTEROID試驗(yàn)結(jié)果證明,將LDL-C水平降到100 mg/dl的目標(biāo)水平以下,當(dāng)降至< 80="" mg/dl時(shí),采用血管內(nèi)超聲(ivus)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),冠狀動(dòng)脈斑塊體積縮小,并停止生長(zhǎng);當(dāng)降至60="" mg/dl時(shí),斑塊體積縮小更顯著,。ldl-c水平降得越低,斑塊縮小得越明顯。由此提出,通過(guò)大劑量新型他汀[如瑞舒伐他汀(rosuvastatin),、阿托伐他汀(atorvastatin)]治療,可逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化,使斑塊消退,兩者呈直線相關(guān)關(guān)系,。該研究隨訪24個(gè)="" 月時(shí),="" ivus檢測(cè)顯示(圖1),管腔面積由6.16="" mm2減小到="" 5.96="" mm2,斑塊面積由10.16="" mm2減至5.81="">

到目前為止,無(wú)論人類(lèi)還是動(dòng)物,血脂是惟一可以用來(lái)干預(yù),造成動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型,與臨床實(shí)踐有直接關(guān)系的危險(xiǎn)因素。在諸多冠心病危險(xiǎn)因素中,血脂仍然是最重要的危險(xiǎn)因素,。

ATPⅢ的JAMA述評(píng) 膽固醇假說(shuō)已不再是假說(shuō),。膽固醇水平異?？蓪?dǎo)致較高的死亡率和患病率,積極治療可挽救生命已毋庸質(zhì)疑,。認(rèn)真處理有冠心病或有冠心病危險(xiǎn)成人的血脂異常是心 血管病治療中必不可少的組成部分。脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)雖然十分古老,但對(duì)于動(dòng)脈硬化的發(fā)病和治療都有重要的意義,。ASTEROID試驗(yàn)中瑞舒伐他汀治療后隨訪24個(gè)月時(shí),血管內(nèi)超聲檢測(cè)顯示管腔面積由6.16 mm2減小到 5.96 mm2,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積由10.16 mm2減至5.81 mm2,。

1.2 損傷-反應(yīng)學(xué)說(shuō)

損傷-反應(yīng)學(xué)說(shuō)針對(duì)的是斑塊的增生及平滑肌細(xì)胞表形的改變,提出的根據(jù)是發(fā)現(xiàn)了血小板生長(zhǎng)因子。

動(dòng)脈粥樣硬化早期病變主要涉及內(nèi)皮功能改變,、內(nèi)皮下脂質(zhì)沉積以及單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的招募與聚集,。粥樣硬化病變進(jìn)展至復(fù)雜斑塊則有平滑肌細(xì)胞的參與。一旦 泡沫細(xì)胞大死亡并形成脂池,，則可導(dǎo)致炎癥性疾病的常見(jiàn)反映,，對(duì)不能清除的病變進(jìn)行包裹以減少病變對(duì)周?chē)＝M織的影響。這個(gè)工作主要由平滑肌細(xì)胞完成,。

平滑肌細(xì)胞主要分布在動(dòng)脈的中層,，通過(guò)一層彈力板與內(nèi)膜隔開(kāi)。平時(shí)也有少量平滑肌細(xì)胞分布在內(nèi)膜,，但粥樣硬化病變部位的平滑肌細(xì) 胞主要是從中膜遷移而來(lái),。血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）是引導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移的主要趨化分子,。從中膜遷移至內(nèi)膜的平滑肌細(xì)胞聚集在由壞死的泡沫細(xì)胞組成 的脂池周?chē)墒湛s型演變?yōu)楹铣尚?，在PDGF以及轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子（TGF-β）等刺激下,，產(chǎn)生構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的膠原纖維和彈力纖維組成纖維帽包繞脂池形成 典型的粥樣硬化斑塊。

1.3 內(nèi)皮功能學(xué)說(shuō)

由于近年發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能損害是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的首要和最早環(huán)節(jié),因此內(nèi)皮功能學(xué)說(shuō)已經(jīng)超越了損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)?，F(xiàn)在知道,功能損害在解剖學(xué)損害之前很早就發(fā)生 了,。最早發(fā)生于血管的是舒張功能受損,而這時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞、血管管壁沒(méi)有任何顯微鏡下可見(jiàn)的病變,惟一的改變是一氧化氮(NO)釋放減少,過(guò)氧化物增多,氧離 子增多,這些都只是功能性損害的表現(xiàn),。我們可以通過(guò)主動(dòng)脈缺血后再灌注試驗(yàn)了解

NO釋放減少的情況,。

近年研究證明,機(jī)體對(duì)于血管內(nèi)皮損傷的 重要反應(yīng)機(jī)制是來(lái)自骨髓的內(nèi)皮祖細(xì)胞修復(fù)功能,如果修復(fù)充分,則產(chǎn)生所謂“再生性炎癥”,否則會(huì)發(fā)生“破壞性炎癥”,加重內(nèi)皮損傷和血管重構(gòu)。當(dāng)內(nèi)皮功能 損害進(jìn)一步加重時(shí),可致其通透性升高,低密度脂蛋白,、巨噬細(xì)胞滲透至管壁下,并釋放細(xì)胞因子,召喚白細(xì)胞滾動(dòng),、粘附在管壁內(nèi)皮細(xì)胞上,與P選擇蛋白、細(xì)胞 黏附因子,、血管內(nèi)皮基質(zhì)相互粘附,相互作用,。粘

附于管壁內(nèi)皮細(xì)胞上的白細(xì)胞(以單核細(xì)胞為主)逐漸通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞滲透進(jìn)入管壁下,單核細(xì)胞在細(xì)胞因子的刺激 下變成巨噬細(xì)胞,進(jìn)一步形成泡沫細(xì)胞,促使細(xì)胞生長(zhǎng)因子釋放,介導(dǎo)淋巴細(xì)胞聚集在損傷部位,而導(dǎo)致炎癥效應(yīng),并共同促進(jìn)炎癥過(guò)程,促進(jìn)平滑肌增生,內(nèi)皮細(xì) 胞脫落,造成內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)性損害。

與此同時(shí),機(jī)體啟動(dòng)了內(nèi)皮修復(fù)機(jī)制,。來(lái)自骨髓的內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移至損傷部位,變成內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞以填充脫落細(xì)胞的缺損,。來(lái)自骨髓的多能干細(xì) 胞可分化為成血管細(xì)胞,并進(jìn)一步分化成造血干細(xì)胞和成血管的內(nèi)皮祖細(xì)胞。在血管部位的內(nèi)皮祖細(xì)胞可分化為動(dòng)脈或靜脈的內(nèi)皮祖細(xì)胞,分別構(gòu)成動(dòng)脈或靜脈的血 管內(nèi)皮,。 來(lái)自骨髓的多能干細(xì)胞有兩部分,其一為功能較強(qiáng)者,可通過(guò)生長(zhǎng)性炎癥,促使內(nèi)皮祖細(xì)胞補(bǔ)充和完全修復(fù)破損的血管內(nèi)皮,以促進(jìn)體內(nèi)平衡,、自身穩(wěn)定。另一部分 為功能不好的退化干細(xì)胞,如在老年冠心病患者中,內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量減少且功能狀態(tài)不好,修復(fù)能力不強(qiáng),可造成破壞性炎癥,使動(dòng)脈壁老化,血管壁異常重構(gòu),。所以?xún)?nèi)皮細(xì)胞能否在血管壁發(fā)揮作用取決于干細(xì)胞的功能狀態(tài),。

1.4 炎癥學(xué)說(shuō)(針對(duì)破壞機(jī)制)

炎癥學(xué)說(shuō)越來(lái)越受到重視,他針對(duì)的是急性冠脈綜合征(ACS)時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊如何被破壞,即如何從穩(wěn)定的斑塊變成不穩(wěn)定的斑塊,直到斑塊破裂。

PROVE IT-TIMI22研究

PROVE IT-TIMI22研究是比較8 mg/L洛伐他汀與4 mg/L普伐他汀降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)效果的臨床試驗(yàn),獲得了陽(yáng)性結(jié)果,。其結(jié)果顯示,單純降脂或單純抗炎,都不能很好地改善預(yù)后,只有當(dāng) LDL-C<70><2 mg/l時(shí),患者預(yù)后最好,。如果ldl-c≥70="" mg/dl和crp≥="" 2="" mg/l,兩者均高時(shí),預(yù)后最差。如果兩個(gè)指標(biāo)中有一項(xiàng)未達(dá)標(biāo),而另一項(xiàng)達(dá)標(biāo)時(shí),其預(yù)后屬于中間狀態(tài),。這提示,單純降低ldl-c還不能改變預(yù)后,如果在="" 改善血脂的同時(shí),也能改善炎癥,預(yù)后才能最好,。這證明動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病不只是血脂的問(wèn)題,還有炎癥因素在其中起重要作用。在as發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中可產(chǎn)生="">

炎癥生化標(biāo)志物

ACS 是一種多因素疾病,表現(xiàn)為炎癥反應(yīng),、斑塊破裂,、繼發(fā)性血栓形成、進(jìn)行性機(jī)械性梗阻以及血流動(dòng)力學(xué)阻塞,。越來(lái)越多的生物標(biāo)志物被用于識(shí)別具有高危心血管事件 的ACS患者,。炎癥生物標(biāo)志物有別于心肌壞死和血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激標(biāo)志物,它提供的是ACS病理生理學(xué)發(fā)展過(guò)程的信息,能夠定量評(píng)價(jià)心血管特異性炎癥,可為臨 床預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥提供依據(jù),因而其從眾多的生物標(biāo)志中脫穎而出,并備受關(guān)注。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊糜爛或破裂的過(guò)程有多種炎癥機(jī)制參與,包括內(nèi) 皮功能障礙,、白細(xì)胞遷移,、細(xì)胞外基質(zhì)降解和血小板活化,。

細(xì)胞因子和急性期反應(yīng)物中

① 調(diào)節(jié)白細(xì)胞活性的細(xì)胞因子,如白介素(IL)-6、10,、18,單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1, 腫瘤壞死因子(TNF) -α, C反應(yīng)蛋白(CRP), 血清淀粉樣蛋白A (SAA)等都可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生,。 ② 炎癥急性期反應(yīng)產(chǎn)物,如黏附分子中的可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM)、可溶性血管細(xì)胞黏附分子sVCAM),、可溶性E選擇蛋白(sE- selectin,E-S)能夠促進(jìn)單核細(xì)胞粘附以及白細(xì)胞滲入血管外間隙中,它們可提示內(nèi)皮細(xì)胞的活化程度,。ACS時(shí)血管性假血友病因子(von Willebrand,vWF)迅速增高也可能反映內(nèi)皮細(xì)胞的活化。 ③ 內(nèi)皮細(xì)胞激活和白細(xì)胞黏附標(biāo)志物,如髓過(guò)氧化物酶(MPO),、分泌型磷脂酶A2

(sPLA2),、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 (Lp-PLA2) 的血漿水平可能反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的氧化應(yīng)激程度。 ④ 氧化應(yīng)激標(biāo)志物,如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子 (PLGF)和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)都是有力的血管生長(zhǎng)因子,容易引起斑塊不穩(wěn)定,。同時(shí),動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的炎癥應(yīng)激亦可刺激血管生成,易導(dǎo)致斑塊 內(nèi)出血和斑塊不穩(wěn)定。 ⑤ 金屬蛋白酶類(lèi),如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)1,、2,、9,妊娠相關(guān)血漿蛋白(PAPP-

A),斑塊內(nèi)炎癥還會(huì)引起MMP活化, 分解膠原和彈力纖維等纖維帽的細(xì)胞外基質(zhì)成分，降解纖維帽,從而使穩(wěn)定斑塊變得不穩(wěn)定,。 ⑥ 血小板激活和聚集標(biāo)志物,如sCD40L,、 可溶性P選擇蛋白(sP-selectin,P-S)水平升高,加之不穩(wěn)定斑塊破裂和(或)糜爛可導(dǎo)致血栓形成。在未出現(xiàn)明顯ACS之前,血小板也會(huì)被活 化,進(jìn)而直接引起動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展,。

炎癥損傷機(jī)制

LDL滲透入內(nèi)皮細(xì)胞并滯留,經(jīng)內(nèi)皮細(xì) 胞氧化修飾為氧化低密度脂蛋白(oxLDL)后,成為對(duì)機(jī)體有害的物質(zhì),并被單核細(xì)胞吞噬,。吞噬了oxLDL的單核細(xì)胞變?yōu)榫奘杉?xì)胞,并在內(nèi)毒素、熱休克 蛋白等刺激下,分泌炎癥細(xì)胞因子,、蛋白酶,、過(guò)氧陰離子等導(dǎo)致炎癥反應(yīng),造成對(duì)組織的炎癥損害。近年來(lái),巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和發(fā)展中的作用引起 人們的重視,。巨噬細(xì)胞是單核細(xì)胞粘附血管壁并

游離到內(nèi)皮細(xì)胞下,吞噬oxLDL等后形成,。炎癥細(xì)胞中除了單核細(xì)胞外,淋巴細(xì)胞也很重要,。輔助性T淋巴細(xì)胞 1型(Th1)可分泌有害的Th1細(xì)胞因子,引起炎癥反應(yīng),促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成,對(duì)機(jī)體有害,。調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞可抑制Th1細(xì)胞因子的分泌,對(duì)機(jī)體 有益。在炎癥反應(yīng)中抗原遞呈細(xì)胞也有重要作用,其在oxLDL,、熱休克蛋白,、細(xì)菌、炎癥反應(yīng)等刺激下,可對(duì)Th1和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控,。 動(dòng) 脈粥樣硬化斑塊可分泌干擾素-α,、IL-1和TNF,脂肪組織也可分泌IL-1和TNF,它們可促進(jìn)IL-6的分泌。IL-6是一種廣泛存在的細(xì)胞因子, 對(duì)于白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞活化十分重要,它可促進(jìn)肝臟急性期反應(yīng)物的產(chǎn)生,如CRP,、血清淀粉樣蛋白A,。IL-6在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的肩區(qū)表達(dá),通過(guò)刺激 MMP,、MCP-1和(TNF) -α表達(dá)導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。IL-6水平升高還能識(shí)別早期介入治療最可能降低死亡危險(xiǎn)的患者,。這些結(jié)果提示,IL-6水平升高有助于識(shí)別病情較重的患者,積 極的治療措施可能對(duì)這些患者更有益,。

炎癥因子、自身抗原,、微生物等可刺激巨噬細(xì)胞,、T淋巴細(xì)胞分泌促凝血因子、蛋白酶,分解斑塊,造成斑塊破裂,血栓形成,。

1.5 遺傳—環(huán)境相互作用學(xué)說(shuō)(針對(duì)內(nèi)因和外因）

遺傳—環(huán)境相互作用學(xué)說(shuō)是近年來(lái)較受關(guān)注的學(xué)說(shuō),。因?yàn)樵诖酥暗膶W(xué)說(shuō)不是針對(duì)疾病本身,就是強(qiáng)調(diào)控制環(huán)境因素。近年來(lái)由于遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展,使人們 注意到遺傳和環(huán)境相互作用對(duì)發(fā)病的影響,。研究顯示,AS是基因—基因相互作用,、環(huán)境—環(huán)境相互作用以及基因—環(huán)境相互作用的結(jié)果。深入研究這些相互作用, 對(duì)于AS的早期預(yù)警,、早期預(yù)防,、早期診斷和早期治療將起重要作用。

動(dòng)脈粥樣硬化的遺傳因素

對(duì) 小鼠實(shí)驗(yàn)研究有力提示,在動(dòng)脈粥樣硬化中遺傳因素(即內(nèi)因)在血管壁水平起作用 ( Circulation 2000;101:5-6,75-81 ) ,。動(dòng)脈粥樣硬化涉及多種細(xì)胞和器官的各種不同生理過(guò)程,體內(nèi)約有100余種基因影響動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成,。這些基因受環(huán)境因素和其他基因的影響而發(fā)生改 變。用雙胞胎研究模型可以揭示影響心臟病及其危險(xiǎn)因素的主要遺傳因子的影響力,。目前已知的有明顯遺傳成分的危險(xiǎn)因子及其遺傳度(遺傳率)分別為:低密度脂 蛋白膽固醇(LDL-C)和極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)水平高(40%~60%),高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平低(45%~75%),甘油三酯水平高(40%~80%),高體質(zhì)指數(shù)(25%~60%),高收縮壓(50%~70%),高舒張壓(50%~65%),脂蛋 白水平高(90%),同型半胱氨酸水平高(45%),2型糖尿病(40%~80%),纖維蛋白原水平高(20%~50%),CRP水平高(40%),。還有 性別、年齡和家

族史等,。

2 動(dòng)脈粥樣硬化到組織缺血的發(fā)作

局灶性斑塊的破裂和血栓形成是導(dǎo)致急性心血管事件的發(fā)生的核心,。研究發(fā)現(xiàn)易損斑塊最常見(jiàn)的病理學(xué)類(lèi)型為：“發(fā)炎的”薄帽的纖維粥樣斑塊（thin-cap fibroatheroma, TCFA）,約占60%～70%。另外30%～40%為蛋白多糖豐富的糜爛斑塊,。隨著動(dòng)物實(shí) 驗(yàn)和臨床研究的進(jìn)一步深入,，易損斑塊的發(fā)生、發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制的研究方面已取得很大進(jìn)展,。而炎癥反應(yīng)是AS的核心因素,。

2.1 動(dòng)脈粥樣斑塊纖維帽的變化

粥樣斑塊處平滑肌細(xì)胞的數(shù)量和細(xì)胞外基質(zhì)膠原、彈力纖維的含量對(duì)維持纖維帽的穩(wěn)定性非常重要,。在一些生長(zhǎng)因子的作用下平滑肌細(xì)胞可出現(xiàn)增殖并產(chǎn)生構(gòu)成動(dòng)脈 粥樣硬化斑塊尤其纖維帽的細(xì)胞外基質(zhì),。而許多炎癥因子以及T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞死亡，巨噬細(xì)胞等分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)等可分解膠原和彈力纖維等基質(zhì)成分,。平滑肌細(xì)胞增殖和死亡及基質(zhì)成分的合成與分解的動(dòng)態(tài)過(guò)程影響著動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生和發(fā)展,。如果細(xì)胞死亡大于增殖，基質(zhì)的分解大于合成,，纖維帽脆性變大易于破裂,。 基質(zhì)的降解在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過(guò)程中有著重要的作用,。中層的平滑肌細(xì)胞要遷移至粥樣病變處需要穿越內(nèi)彈力板和致密的細(xì)胞外基質(zhì)，而基質(zhì)降解有利于平滑肌的 遷移,。隨著動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展,，血管首先出現(xiàn)外向型重塑（正向重塑），主要表現(xiàn)為血管壁的增厚和向外擴(kuò)大而管腔并不狹窄,。這種血管的重塑依賴(lài)于粥樣斑 塊基質(zhì)的降解和重構(gòu),。如果粥樣斑塊繼續(xù)生長(zhǎng)超過(guò)動(dòng)脈橫截面積的40%則開(kāi)始出現(xiàn)負(fù)向重塑，血管腔出現(xiàn)狹窄,。

2.2 斑塊內(nèi)的細(xì)胞凋亡

研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡參與了 AS 斑塊形成和發(fā)展過(guò)程,，在斑塊中已檢測(cè)出促凋亡基因 bax、Fas 和 p53 等的表達(dá)產(chǎn)物,。Kolodgie 等利用 poE-/- 小鼠研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡是猝死小鼠破裂斑塊中突出的病理生理學(xué)特征,。Zadelaar 等在 ApoE-/-鼠中轉(zhuǎn)染 Fas 配體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因轉(zhuǎn)染組細(xì)胞凋亡率和斑塊破裂數(shù)明顯增加,，斑塊纖維帽中細(xì)胞凋亡數(shù)是為轉(zhuǎn)染組的 3 倍,。本實(shí)驗(yàn)室通過(guò)轉(zhuǎn)染 p53 基因誘發(fā)斑塊破裂，TUNEL 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)破裂的斑塊中細(xì)胞凋亡數(shù)明顯增加,，并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)斑塊中侵入較多的巨噬細(xì)胞時(shí),，VSMC 凋亡增加，分泌的膠原數(shù)量減少,，從而導(dǎo)致纖維帽變薄,，這可能與巨噬細(xì)胞分泌 IL-1、TNFα 等細(xì)胞因子促進(jìn)凋亡的發(fā)生有關(guān),。因此,，不穩(wěn)定斑塊除了纖維帽較薄、有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及有較大脂核外,，還有一個(gè)特征就是纖維帽平滑肌細(xì)胞數(shù)量較 少,。

2.3 斑塊部位血管的再生

進(jìn)展中的斑塊在成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子以及胎盤(pán)生長(zhǎng)因子等的作用下可出現(xiàn)較多新生血管,。這些新生的微血管可為粥樣 硬化斑塊生長(zhǎng)和穩(wěn)定提供氧和營(yíng)養(yǎng)成分,，同時(shí)有利于單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等進(jìn)出斑塊。但斑塊中的這些微血管缺少正?；|(zhì)的支撐以及發(fā)育不良,，脆性較大且易于破 裂出血。斑塊內(nèi)出血可導(dǎo)致紅細(xì)胞大量堆積,，紅細(xì)胞膜中富含膽固醇，死亡后可大量釋出,。斑塊中新出現(xiàn)的膽固醇可再次激活炎癥反應(yīng),，吸引大量單核細(xì)胞浸潤(rùn),，單 核細(xì)胞在通過(guò)致密的纖維帽時(shí)可釋放大量蛋白分解酶破壞基質(zhì)成分以利向病灶遷移，但同時(shí)導(dǎo)致了纖維帽脆性的增加和斑塊的不穩(wěn)定,。因此,，斑塊內(nèi)新生血管破裂導(dǎo) 致的內(nèi)出血可能是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及斑塊破裂的重要促進(jìn)因素。

2. 4 動(dòng)脈管腔的狹窄及臨床并發(fā)癥

動(dòng)脈粥樣硬化是一種緩慢進(jìn)展性疾病,，病程長(zhǎng)達(dá)幾年甚至幾十年,，其間大部分時(shí)間里病人可能沒(méi)有臨床癥狀。粥樣硬化斑塊形成后動(dòng)脈壁 結(jié)構(gòu)重塑,，管壁首先外向擴(kuò)張而管腔可以不出現(xiàn)狹窄,，但如果斑塊進(jìn)展超過(guò)了一定程度則出現(xiàn)內(nèi)向生長(zhǎng)和管腔的狹窄。粥樣斑塊的進(jìn)展擴(kuò)大雖然緩慢,，但并不是一個(gè) 連續(xù)的過(guò)程,，而是呈跳躍性發(fā)展。一段靜止期之后,，在某些因素的作用下可突然進(jìn)展擴(kuò)大,，如此反復(fù)。當(dāng)病變進(jìn)展導(dǎo)致管腔狹窄超過(guò)管腔直徑60%,，則超過(guò)冠狀動(dòng) 脈代償擴(kuò)張的能力而出現(xiàn)缺血的癥狀,，臨床上常表現(xiàn)為穩(wěn)定勞累型心絞痛。

許多急性心肌梗死患者發(fā)病前并沒(méi)有穩(wěn)定型心絞痛病史而猝然發(fā)病,，因?yàn)榧毙孕募」Ｋ莱３０l(fā)生于輕中度狹窄而不是嚴(yán)重狹窄的斑塊,。一項(xiàng)研究資料顯示，導(dǎo)致急性 心肌梗死的斑塊其破裂前狹窄程度大多數(shù)在50%以下,，僅15%大于60%,。但是狹窄程度輕并不等于說(shuō)斑塊體積小，導(dǎo)致心梗的斑塊體積可能很大,，沒(méi)有導(dǎo)致嚴(yán) 重狹窄是因?yàn)榘邏K部位動(dòng)脈壁重塑呈外向型擴(kuò)張的結(jié)果,。嚴(yán)重狹窄斑塊也可破裂導(dǎo)致急性心肌梗死，事實(shí)上嚴(yán)重狹窄斑塊發(fā)生破裂的可能性并不低于較輕狹窄的病變,，但輕中度狹窄斑塊的絕對(duì)數(shù)量遠(yuǎn)高于嚴(yán)重狹窄斑塊,，因而在導(dǎo)致急性心肌梗死的罪犯病變中輕中度狹窄斑塊占了絕大多數(shù)。

2.5 動(dòng)脈粥樣斑塊與血栓

急性血栓形成是急性冠脈綜合征的最主要病因,，理解冠狀動(dòng)脈血栓形成的機(jī)制有著重要的意義,。約三分之二的急性心肌梗死是由于斑塊纖維帽破裂誘導(dǎo) 急性血栓形成所致。另有四分之一是由于斑塊表面糜爛誘導(dǎo)急性血栓形成所致,。糖尿病和女性患者似乎更容易出現(xiàn)斑塊的糜爛,。此外，粥樣斑塊的鈣化結(jié)節(jié)侵蝕也可 引起急性血栓形成。

斑塊內(nèi)的膠原纖維是纖維帽抵御破裂保持其完整性的最主要物質(zhì),。因此膠原纖維合成和分解的動(dòng)態(tài)平衡影響著斑塊的易損性,。一些因素可干擾平滑肌細(xì) 胞合成膠原而影響纖維帽維持其完整性的能力。例如T淋巴細(xì)胞分泌的γ干擾素可抑制平滑肌細(xì)胞合成膠原,，而TGF-β 和PDGF等則能夠促進(jìn)平 滑肌細(xì)胞對(duì)膠原的合成,。另一方面，纖維帽主要構(gòu)成成份膠原和彈力纖維等降解過(guò)快也可削弱斑塊的穩(wěn)定性,，使其容易破裂而誘發(fā)血栓事件,。膠原和彈力纖維等基質(zhì) 成份的降解主要由巨噬細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶等完成,?；|(zhì)的降解參與動(dòng)脈壁的重塑并有利于平滑肌細(xì)胞與炎癥細(xì)胞穿越致密組織向病變 部位遷移，但同時(shí)也使纖維帽變薄,、脆性增加導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定,。較大的脂核也增加斑塊的不穩(wěn)定性，從生物力學(xué)的觀點(diǎn)看,，脂核越大越易將血壓等外力集中于斑塊的 肩部,，而肩部是斑塊最常見(jiàn)破裂點(diǎn)。

局部血栓形成是機(jī)體對(duì)破裂斑塊的正常生理防護(hù)反應(yīng),。研究顯示,，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有著相當(dāng)高的破裂發(fā)生率，而同一患者往往同時(shí)存在多處破裂 斑塊,，但是并非每一次斑塊破裂和繼發(fā)血栓形成都會(huì)導(dǎo)致臨床冠脈事件,，多數(shù)情況下形成的血栓較小，對(duì)血流沒(méi)有造成明顯影響,，從血栓形成到修復(fù)結(jié)束患者沒(méi)有任 何臨床癥狀,。影響血栓大小的因素很多，例如血液是否處于高凝狀態(tài),、斑塊破裂口的大小以及斑塊破裂后所暴露的促栓因子（膠原和組織因子等）的多少 等,。

這些富含血小板的血栓雖然不一定導(dǎo)致臨床冠脈事件，但在動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展和斑塊擴(kuò)大中扮演了重要角色,。血小板所釋放的TGF-β和 PDGF等可刺激平滑肌細(xì)胞遷移,、增殖及合成基質(zhì)。血栓中的凝血酶也有很強(qiáng)的刺激平滑肌細(xì)胞增殖的作用,。這種突發(fā)的血栓事件是僅是斑塊由靜態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙赃M(jìn) 展過(guò)程中的一種表現(xiàn),，也體現(xiàn)了動(dòng)脈粥樣病變呈現(xiàn)出跳躍性進(jìn)展的特性。其他一些因素,，如上所述斑塊內(nèi)新生血管破裂導(dǎo)致的斑塊內(nèi)出血也可誘發(fā)斑塊的急性進(jìn)展擴(kuò) 大破裂而至血栓形成,。 總之，動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。內(nèi)皮損傷或血清膽固醇水平過(guò)高導(dǎo)致大量以LDL為主的脂質(zhì)顆粒沉積于動(dòng)脈內(nèi)皮下,；這些沉積的脂質(zhì)顆粒隨后被修飾 標(biāo)記并吸引血液中的單核細(xì)胞,、淋巴細(xì)胞等遷移至內(nèi)皮下,；遷移至內(nèi)皮下的單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞并大量吞噬修飾的脂質(zhì)顆粒,；如果超過(guò)HDL等把膽固醇向內(nèi)膜 外轉(zhuǎn)運(yùn)的能力，則巨噬細(xì)胞形成的泡沫細(xì)胞最終死亡,；大量死亡泡沫細(xì)胞聚集形成脂池并吸引動(dòng)脈中層的平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜,，隨后平滑肌細(xì)胞由收縮型衍變?yōu)楹?成型并產(chǎn)生大量膠原和彈力纖維等包裹脂池形成典型粥樣硬化病變。 動(dòng)脈粥樣斑塊 在oxLDL 的促進(jìn) AS 過(guò)程中的炎癥反應(yīng),，炎癥反應(yīng)對(duì)內(nèi)皮損傷的啟動(dòng),，斑塊內(nèi)細(xì)胞凋亡、新生血管的形成,、血管重構(gòu)和斑塊所受的應(yīng)力和血流剪切力作用,，最終導(dǎo)致斑塊的損傷，從而局 部急性血栓形成而引起組織的缺血,、缺氧損傷和壞死的心,、腦、腎及周?chē)艿绕鞴俚呐R床綜合癥,。