出處：實(shí)用癌癥雜志2012年1月第27卷第1期

作者：張英軍綜述 吳君心 侯如蓉審校

乳腺癌是1種嚴(yán)重威脅女性健康的常見(jiàn)惡性腫瘤,，近年來(lái)罹患此病的患者逐年增多。臨床上發(fā)現(xiàn)組織學(xué)類型和病理分期相同的患者,，在臨床表現(xiàn),、治療反應(yīng)性和預(yù)后等方面有相當(dāng)大的差異,，其原因在于乳腺癌存在不同的分子分型。

目前分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展日益迅猛,， 同時(shí)隨著人類完整基因圖譜的公布,，乳腺癌分子分型的研究被越來(lái)越多的腫瘤學(xué)者關(guān)注。

1乳腺癌的分子分型

1．1 腫瘤分子分型概念的提出 腫瘤分子分型的概念是由美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）在1999年提出的,。

近年來(lái),，腫瘤分子分型的研究在多種腫瘤中廣泛開展， 其中乳腺癌分子分型的研究對(duì)于指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后起到重要作用,。

1．2 乳腺癌的分子分型美國(guó)斯坦福大學(xué)的Perou等 ［1］ 在2000年最先報(bào)道了乳腺 癌的分子分型,， 包括：管腔型（luminalsubtype）、基底細(xì)胞樣型（basal-likesubtype）,、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,，HER-2）、過(guò)表達(dá)型（HER-2over-expres-sionsubtype）和正常乳腺樣型（normalbreast-likesubtype）,。2003年,，Sorlie等 ［2］ 又將管腔型分為A型和B型/C型。

之后又有多 名學(xué)者對(duì)乳腺癌進(jìn)行了其他的分子分型,，但應(yīng)用最為廣泛的仍是Perou,、 Sorlie等提出的分型方法。由于基因芯片技術(shù)操作過(guò)程復(fù)雜,、 費(fèi)用昂貴,，且無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，很難在臨床上廣泛開展,，目前只局限于實(shí)驗(yàn)室,，而免疫組織化學(xué)方法操作簡(jiǎn)單、便于定位,，多數(shù)醫(yī)院均有開展,，因此目前臨床上主要應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法。

根據(jù)雌激素受體（estrogenreceptor,，ER）,、孕激素受體（progester-onereceptor，PR）和HER-2的檢測(cè)結(jié)果,，將乳腺癌分為4種分子亞型：luminalA型,、 luminalB型、HER-2過(guò)表達(dá)型和basal-like型,。實(shí)際上basal-like型不全部是ER,、PR、HER-2陰性的三陰性乳腺癌，有少數(shù)患者表達(dá)激素受體,，但根據(jù)免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行的分子分型,，能基本反映乳腺癌各個(gè)分子亞型的臨床特點(diǎn)和預(yù)后情況，故在臨床上廣泛應(yīng)用,。

2乳腺癌分子分型的臨床意義

2．1 luminalA型 LuminalA型即免疫組織化學(xué)檢測(cè)ER陽(yáng)性或PR陽(yáng)性,， HER-2陰性，Ki67低表達(dá),。此類型是乳腺癌最常見(jiàn)的分子亞 型,，發(fā)病率為44．5%～69．0%［3］ 。

除了表達(dá)激素受體和腺上皮 型細(xì)胞角蛋白CK8/18外,， Badve等［4］ 的研究表明,， luminalA型乳腺癌還表達(dá)Forkhead-boxA1（FOXA1），其表達(dá)率高達(dá)84%,。FOXA1基因的表達(dá)與預(yù)后有關(guān),，高表達(dá)者預(yù)后較好，而luminalA型是乳腺癌中預(yù)后最好的1個(gè)亞型,，以早期患者居多,，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低。治療方面,，luminalA型對(duì)內(nèi)分泌治療敏感,，有效率高達(dá)40%，而且ER水平與內(nèi)分泌治療的敏感性呈正相關(guān),。

因?yàn)?span>HER-2水平為陰性,，不適合進(jìn)行分子靶向治療。在新輔助化療方面,， 周波等［5］ 對(duì)182例乳腺癌患者進(jìn)行4個(gè)周期的紫杉醇聯(lián) 合蒽環(huán)類藥物新輔助化療,，結(jié)果顯示luminalA型的臨床和病理完全緩解率為25．9%、10．3%,，而其他3個(gè)亞型則分別為48．1%～62．5%和25．0%～40．0%，相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0．05）,，提示luminalA型對(duì)新輔助化療的療效比其他亞型的乳腺癌患者差,。2．2 HER-2過(guò)表達(dá)型 HER-2過(guò)表達(dá)型即免疫組織化學(xué)檢測(cè)ER、PR陰性,，HER-2陽(yáng)性,， Ki-67多為高表達(dá)。HER-2陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)是免疫組織化學(xué)檢測(cè)（ ）或熒光原位雜交法（FISH）檢測(cè)陽(yáng)性,。在原發(fā)乳腺癌患者中,，有20%～30%存在HER-2過(guò)表達(dá)，且研究顯示預(yù)后較差。多數(shù)為晚期病例,，容易出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,。

HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌的特點(diǎn)是ERBB2擴(kuò)增， 17號(hào)染色體上的TRAP100,、GRB7等基因表達(dá)上調(diào)［6～11］,，RRM2、RAD5等表達(dá)下調(diào),。因?yàn)?/span>ER,、PR均陰性，對(duì)內(nèi)分泌治療幾乎無(wú)效,。術(shù)后輔助化療方面,，對(duì)含蒽環(huán)類的化療方案較為敏感，并且具有量效關(guān)系,。HER-2既是一項(xiàng)預(yù)后指標(biāo),，又是應(yīng)用HER-2靶向藥物的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

曲妥珠單克隆抗體（trastuzumab,，赫賽?。┦堑?/span>1個(gè)針對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌的分子靶向治療藥物，美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）在1998年批準(zhǔn)其用于治療HER-2過(guò)表達(dá)的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌,。對(duì)于HER-2過(guò)表達(dá)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌,，曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療是首選的一線方案。既往應(yīng)用蒽環(huán)類藥物失敗的患者,， Slamon［12］ ,、Marty［13］等的兩項(xiàng)臨床研究證實(shí)曲妥珠單 克隆抗體聯(lián)合紫杉類藥物可獲得較高的有效率。

若為紫杉類藥物治療失敗的患者,，可選擇的聯(lián)合化療藥物包括卡培他濱,、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱等,。同時(shí),，對(duì)于應(yīng)用曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，可以選擇曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合其他化療藥物,，或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱,，也可以考慮應(yīng)用曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合拉帕替尼。Konecny等 ［14］ 報(bào)道,，曲妥珠單克隆抗 體聯(lián)合拉帕替尼具有協(xié)同效應(yīng),，而且兩者之間不存在交叉耐藥。

拉帕替尼（lapatinib）是1種小分子的雙重酪氨酸激酶抑制劑,，能同時(shí)抑制EGFR和HER-2酪氨酸激酶活性,，2007年美國(guó)FDA批準(zhǔn)其聯(lián)合卡培他濱用于治療HER- 2陽(yáng)性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌,。

拉帕替尼因其分子較小，可通過(guò)血腦屏障,，對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者有效,。NSABPB-31、HERA等多個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示曲妥珠單克隆抗體用于乳腺癌術(shù)后的輔助治療可降低 50%的復(fù)發(fā)率,，死亡率亦明顯減少［15～17］ ,，因此在2006年被歐盟 和美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療HER-2過(guò)表達(dá)的淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療。

2．3 luminalB型 luminalB型即免疫組織化學(xué)檢測(cè)ER陽(yáng)性或PR陽(yáng)性,，而HER-2也陽(yáng)性,，多見(jiàn)于高齡乳腺癌患者。此亞型也屬于內(nèi)分泌治療敏感的腫瘤,， 但由于HER-2陽(yáng)性,，對(duì)他莫昔芬的療效較lu-minalA型差，對(duì)芳香化酶抑制劑的效果較好,。有學(xué)者報(bào)道 ［18］ ,， luminalB型應(yīng)用芳香化酶抑制劑可達(dá)到88%的有效率。

由于HER-2陽(yáng)性,，部分患者可進(jìn)行分子靶向治療,。具體來(lái)說(shuō)，在術(shù)后全身輔助治療方面,， 按照2011年美國(guó)NCCN乳腺癌治療指南的原則,，如果淋巴結(jié)陽(yáng)性或淋巴結(jié)陰性但原發(fā)腫瘤＞25px，應(yīng)進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療,、化療和分子靶向治療（1類證據(jù)）,；對(duì)于淋巴結(jié)陰性、原發(fā)腫瘤0．6～25px,、組織學(xué)分級(jí)2或3級(jí),、有不良預(yù)后因素的患者，應(yīng)進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療±化療（1類證據(jù)）±分子靶向治療（3類證據(jù)）,；而對(duì)于原發(fā)腫瘤≤0．125px或原發(fā)腫瘤0．6～25px,、組織學(xué)分級(jí)1級(jí)、無(wú)不良預(yù)后因素的患者,，如果淋巴結(jié)陰性,，不需要進(jìn)行輔助治療，如果腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶≤2mm,，考慮單純輔助內(nèi)分泌治療。

2．4 basal-like型 近年來(lái)研究較多的1個(gè)乳腺癌分子亞型,。免疫組化檢測(cè)ER,、PR,、HER-2均陰性，但不等同于三陰性乳腺癌,，有研究顯示,，basal-like型乳腺癌患者中有5%～45%ER陽(yáng)性［19］ ，14%HER-2 陽(yáng)性 ［20］ ,，而三陰性乳腺癌中只有80%～90%屬于basal-like型乳腺癌 ［19］ ,。Nielsen等［21］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)是ER、HER-2陰性,， CK5/6,、CK14、CK17等至少1種陽(yáng)性,，伴或不伴EGFR表達(dá),。確切的定義仍需深入研究。

CK5/6被認(rèn)為是診斷basal-like型乳腺癌最特異的指標(biāo),，目前被廣泛應(yīng)用,。發(fā)病年齡較其他亞型低，平均為47～55歲,，以年輕患者居多,。

我國(guó)近年來(lái)的三項(xiàng)研究結(jié)果顯示，basal-like型乳腺癌在乳腺癌中占18．9%～28．8%［22～24］,，特點(diǎn)是起源于乳腺導(dǎo)管上皮外層肌上皮細(xì)胞（即基底細(xì)胞）,， 表達(dá)基底細(xì)胞型細(xì)胞角蛋白（如CK5/6、CK14等）和vimentin等,， 85%的患者出現(xiàn)p53基因突變,，60%的患者表達(dá)EGFR［25］；病理上多表現(xiàn)為分化程度比較低的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌,、化生性癌等,，腫瘤中心以瘢痕樣纖維區(qū)、地圖樣腫瘤壞死,、推擠樣浸潤(rùn)邊緣為其主要形態(tài)學(xué)特點(diǎn),。

一直以來(lái)被認(rèn)為是乳腺癌預(yù)后最差的1個(gè)亞型，無(wú)病生存期和總生存期較其他亞型短,，容易出現(xiàn)肺,、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)免疫組化檢測(cè)的三陰性診斷標(biāo)準(zhǔn),，該亞型乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌和抗HER-2分子靶向治療均無(wú)效,，化療是唯一的全身治療途徑。另外在分子靶向治療方面,，需要尋找新的治療靶點(diǎn),，對(duì)EGFR,、MAP蛋白激酶通路等做進(jìn)一步研究。

達(dá)沙替尼（dasatinib）是1種多靶點(diǎn)激酶抑制劑,，可抑制BCR-ABL和SRC家族激酶活性,，初步結(jié)果顯示其對(duì)basal-like型乳腺癌有效，但仍需做進(jìn)一步的研究 ［26,，27］ ,。由于超過(guò)一半的basal- like型乳腺癌患者過(guò)度表達(dá)EGFR，有研究應(yīng)用化療聯(lián)合抗血管生成藥物如貝伐單克隆抗體（bevacizumab）治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌,，結(jié)果顯示,，雖能提高客觀緩解率，但總生存率未見(jiàn)提高［28,，29］ ,，因 此需要繼續(xù)研發(fā)新的治療藥物。

2．5 normalbreast-like型 Normalbreast-like型即ER,、HER-2陰性,，CK5/6、CK14,、CK17,、EGFR也是陰性。與正常乳腺組織的表達(dá)模式相似,，高表達(dá)脂肪及基底上皮相關(guān)基因以及其他非上皮細(xì)胞起源的基因,，低表達(dá)腺上皮細(xì)胞相關(guān)基因。

目前尚無(wú)單獨(dú)對(duì)其檢測(cè)的報(bào)道,，分布于其他亞型的乳腺癌中,。缺乏針對(duì)性的治療策略，有待進(jìn)一步的深入研究,。 此外,，在管腔型乳腺癌中還有1個(gè)亞型，即管腔C型,，其ER,、PR和HER-2均為陽(yáng)性，又稱為三陽(yáng)性乳腺癌,。目前專門的報(bào)道比較少,，因其激素受體和HER-2均為陽(yáng)性，可以接受內(nèi)分泌和抗HER-2的分子靶向治療,，但預(yù)后仍然很差,。有學(xué)者報(bào)道，管腔C型乳腺癌容易出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,。

VanCalster等 ［30］ 報(bào)道三陽(yáng)的分子分型是乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危 險(xiǎn)因子,。目前三陽(yáng)性乳腺癌對(duì)他莫昔芬耐藥已成為定論,，多數(shù)研究關(guān)注芳香化酶抑制劑聯(lián)合抗HER-2的治療方法。對(duì)于進(jìn)展迅速的晚期三陽(yáng)性乳腺癌,，尤其是出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者，化療聯(lián)合抗HER-2治療是首選的治療方案［31］ ,。

總之,，乳腺癌是一類在分子水平上高度異質(zhì)性的腫瘤。通過(guò)對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型,，期望進(jìn)一步判斷其生物學(xué)行為,，指導(dǎo)制定更具有針對(duì)性的治療方案，使每位患者獲得最佳的治療,，真正做到“量體裁衣,、對(duì)癥下藥”。

回復(fù)以下專家姓名,，獲得對(duì)應(yīng)專家點(diǎn)評(píng)案例

夏成青,、劉正智、于勵(lì)民,、程慧敏,、丁華野、陳培輝