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文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2017,33(04): 355-358 作者：J Diabetes編輯部 編者按/Editor 糖尿病并發(fā)癥的螯合作用療法：一種被忽視的方法？ Chelation for diabetes complications: A neglected approach? Zachary Bloomgarden Icahn School of Medicine at Mount Sinai 在本期雜志中,，Zou等報(bào)道了鐵螯合劑去鐵酮在糖尿病腎病動(dòng)物模型中的作用,，他們令人信服地證實(shí)其可以減輕炎癥與纖維化,，并且還證實(shí)了這些作用是通過調(diào)節(jié)組織金屬蛋白酶的活性來介導(dǎo)的。長期以來一些證據(jù)表明,，銅與鐵在代謝中具有重要的作用,，如果過剩，就有可能會(huì)增加活性氧的形成,，促進(jìn)糖尿病并發(fā)癥進(jìn)一步發(fā)展,，已有一些螯合藥物對(duì)其有潛在獲益的研究。目前認(rèn)為晚期糖基化終末產(chǎn)物抑制劑與阻斷劑,、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,、血管緊張素受體阻滯劑、醛糖還原酶抑制劑以及石榴都具有螯合活性,，可以減少氧化應(yīng)激,，并且可以潛在地調(diào)控其某些獲益效應(yīng)。在2型糖尿病動(dòng)物模型中,，鐵螯合劑去鐵酮可減少脂肪重量,、脂肪細(xì)胞體積、脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤以及負(fù)荷后血糖,。給予1型糖尿病腎病模型地拉羅司治療后,，發(fā)現(xiàn)可以去除膳食中的鐵，導(dǎo)致腎臟中的鐵蓄積及炎癥細(xì)胞都有所減少,。在鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病動(dòng)物模型中,，選擇性的銅螯合劑三亞乙基四胺(TETA)可以減少蛋白尿并且有證據(jù)表明可以改善心功能，然而去鐵酮,、D-青霉胺以及鋅均無此效應(yīng),。 已有一些臨床試驗(yàn)表明，螯合作用對(duì)預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生可能有益,。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,，TETA可減少合并左心室肥厚的2型糖尿病患者的左心室體積；同一個(gè)研究小組還報(bào)道了這種藥物在糖尿病腎病模型中可減少腎臟纖維化與蛋白尿,，在糖尿病心肌病模型中也具有潛在的療效,。在一項(xiàng)為期24個(gè)月的試驗(yàn)中，納入了50例合并中度腎功能不全并且體內(nèi)鉛負(fù)荷處于正常高限的2型糖尿病患者,，使用乙二胺四乙酸(EDTA)動(dòng)員試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定,，給予EDTA后可減慢腎小球?yàn)V過率下降。在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中,，1 708例患者心肌梗死后給予EDTA治療,，發(fā)現(xiàn)不良心血管結(jié)果減少了18%，但是對(duì)633例糖尿病患者進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)終點(diǎn)事件減少了多達(dá)41%，提示隨機(jī)接受螯合劑＋高劑量維生素治療的糖尿病患者的終點(diǎn)事件額外進(jìn)一步減少,，但是在非糖尿病參與者中卻沒有看到這種益處,；關(guān)于這種療法的跟蹤隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)在計(jì)劃中。 螯合作用療法是一種被忽視的糖尿病并發(fā)癥治療方法嗎,？這些治療方法對(duì)于鐵,、鉛、銅超負(fù)荷的疾病狀態(tài)具有公認(rèn)的療效,，但是在醫(yī)學(xué)界一直存在著很大的質(zhì)疑,，有證據(jù)表明有些螯合作用療法并沒有證據(jù)支持。我們樂于發(fā)表Zou等的研究,，并且期待后續(xù)的研究能夠幫助我們進(jìn)一步了解與探索這種潛在的治療方法,。 (J Diabetes, 2017，9：318-319) 論著/Original Article 在使用胰島素治療的2型糖尿病患者中預(yù)測(cè)體重過度增加 Prediction of excessive weight gain in insulin treated patients with type 2 diabetes Simon Lebech Cichosz1,Louise Lundby-Christensen5,，6,Mette D. Johansen1,Lise Tarnow2,，3，4,，6,Thomas Peter Almdal7,Ole K. Hejlesen1and The C．I.M.T. Trial GROUP 1Department of Health Science and Technology, Aalborg University, Aalborg,2Department of Clinical Epidemiology, Aarhus University, Aarhus,3Department of Clinical Epidemiology, Nordsjaellands Hospital, Hilleroed, and4Department of Clinical Research, Nordsjaellands Hospital, Hilleroed, Departments of5Paediatrics and Adolescent Medicine,6Endocrinology PE, Copenhagen University Hospital Rigshospitalet, Copenhagen and 7Steno Diabetes Center, Gentofte, Denmark 【摘要】背景 對(duì)于啟動(dòng)胰島素治療的2型糖尿病患者來說體重增加是一個(gè)持續(xù)存在的挑戰(zhàn),。然而，如果我們能夠在個(gè)體水平上預(yù)測(cè)胰島素相關(guān)的體重增加,，就可以采取針對(duì)性措施以減少體重增加,。當(dāng)前這項(xiàng)研究的目的是在使用胰島素治療的2型糖尿病患者中確定體重增加的預(yù)測(cè)因子。方法 總共納入了412例2型糖尿病患者,，除了使用二甲雙胍或安慰劑以外,，被隨機(jī)分配到3個(gè)不同的胰島素類似物(雙時(shí)相胰島素、門冬胰島素,、地特胰島素)治療組中進(jìn)行為期18個(gè)月的治療?；颊唧w重過度增加的定義為在治療組中體重增加處于第4個(gè)四分位數(shù)(>6.2 kg),。我們開發(fā)了一種模式分類法用來預(yù)測(cè)患者是否傾向于體重過度增加。結(jié)果 在18個(gè)月的治療期間,，所有412例患者的體重增加中位數(shù)為2.4 kg[95%預(yù)測(cè)區(qū)間(PI)為-5.6,，12.4 kg]，然而處于第4個(gè)四分位數(shù)的患者(n＝103)的體重增加中位數(shù)為8.9 kg(95% PI為6.3,，15.2 kg),。沒有一個(gè)臨床基線數(shù)據(jù)是體重過度增加的有效預(yù)測(cè)因子。然而,，試驗(yàn)前3個(gè)月期間的體重增加以及隨后的胰島素劑量是在18個(gè)月隨訪期間體重增加的強(qiáng)力預(yù)測(cè)因子,。將這2個(gè)預(yù)測(cè)因子整合到一個(gè)包含其他臨床可用信息的預(yù)測(cè)模型后產(chǎn)生的受試者工作特征曲線下面積為0.80。結(jié)論 我們開發(fā)的這個(gè)模型能夠幫助我們預(yù)測(cè)相對(duì)一部分2型糖尿病患者在胰島素治療期間傾向于體重過度增加,。 【關(guān)鍵詞】糖尿??；胰島素；預(yù)測(cè),；體重增加 (J Diabetes, 2017,，9：325-331) 論著/Original Article 口服鐵螯合劑去鐵酮片大鼠糖尿病腎病的影響 Effect of the oral iron chelator deferiprone in diabetic nephropathy rats Chunbo Zou, Xiaogang Liu, Ruichan Liu, Mingao Wang, Manshu Sui, Suhong Mu, Li Li, Liqi Ji and Rujuan Xie Department of Nephrology, The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin, China 【摘要】背景 研究口服鐵螯合劑去鐵酮片對(duì)大鼠糖尿病腎病的作用及機(jī)制。方法 32只雄性Wistar大鼠(180～220 g,，6周齡)被隨機(jī)分為1個(gè)對(duì)照組,、1個(gè)糖尿病腎病組和另外2個(gè)糖尿病腎病組，每天給予50或100 mg/kg的去鐵酮,。糖尿病腎病組都被給予高碳水化合物脂肪的飲食,，并且向尾靜脈中注射35 mg/kg的鏈脲菌素。去鐵酮治療的持續(xù)時(shí)間為20周,。組織病理學(xué)變化通過蘇木精-伊紅和Masson染色以及透射電鏡術(shù)來檢測(cè),。腎組織中NF-κB、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1),、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9),、組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP-1)、環(huán)氧化酶2(COX-2)和硝基酪氨酸的水平使用RT-PCR,、蛋白印跡分析和免疫組織化學(xué)的方法來確定,。結(jié)果 組織病理學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)去鐵酮治療減輕了糖尿病腎病大鼠炎癥浸潤和膠原纖維化。RT-PCR和蛋白印跡分析結(jié)果顯示去鐵酮抑制了NF-κB,、MCP-1,、COX-2和硝基酪氨酸的表達(dá)，但是NF-κB,、MCP-1,、COX-2和硝基酪氨酸在糖尿病腎病大鼠中表達(dá)增加。免疫組織化學(xué)結(jié)果表明去鐵酮治療的機(jī)制可能涉及MMP-9和TIMP-1的調(diào)控,。在糖尿病腎病大鼠中,，去鐵酮抑制了MMP-9的表達(dá)卻促進(jìn)了TIMP-1的表達(dá)。結(jié)論 在糖尿病腎病大鼠模型中,，鐵螯合劑去鐵酮片通過緩解與NF-κB,、MCP-1、MMP-9,、TIMP-1,，COX-2和硝基酪氨酸表達(dá)水平有關(guān)的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和纖維化過程來發(fā)揮對(duì)腎臟的保護(hù)作用,。 【關(guān)鍵詞】去鐵酮片,；糖尿病腎病；纖維化,；炎癥,；氧化應(yīng)激 (J Diabetes, 2017，9：332-340) 論著/Original Article 2型糖尿病全基因組關(guān)聯(lián)位點(diǎn)的計(jì)算分析 Computational analyses of type 2 diabetes-associated loci identified by genome-wide association studies Mengrong Cheng1,Xinhong Liu1,Mei Yang1,Lanchun Han1,，2,Aimin Xu3and Qingyang Huang1,，2 1College of Life Sciences, and2Institute of Public Health and Molecular Medicine Analysis, Central China Normal University, Wuhan, and3Li Cha Chung Faculty of Medicine, The University of Hong Kong, Hong Kong, China 【摘要】背景 2型糖尿病的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)了許多疾病易感位點(diǎn)，未來的挑戰(zhàn)就是闡明這些位點(diǎn)調(diào)控2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制,。本研究的目的是用計(jì)算生物學(xué)方法全面分析與2型糖尿病相關(guān)聯(lián)的單核苷酸多態(tài)(SNPs)和基因,。方法 本研究使用的計(jì)算生物學(xué)方法包括對(duì)已發(fā)表的GWAS中與2型糖尿病相關(guān)聯(lián)SNPs的比較基因組學(xué)分析、功能注釋(GWAS3D和RegulomeDB)以及對(duì)miRNA結(jié)合及蛋白質(zhì)磷酸化的影響分析,；對(duì)2型糖尿病關(guān)聯(lián)基因進(jìn)行功能注釋(基因本體分析),、信號(hào)通路富集分析、蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)(PPI)和功能模塊分析,。結(jié)果 計(jì)算分析鑒定了位于CTCF,、EP300、HNF4A,、TCF7L2,、FOXA1、FOXA2等蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)和潛在影響miRNA結(jié)合和蛋白質(zhì)磷酸化的2型糖尿病關(guān)聯(lián)SNPs,。2型糖尿病關(guān)聯(lián)基因的信號(hào)通路富集分析證實(shí)了2個(gè)已知的2型糖尿病信號(hào)通路即青少年發(fā)病糖尿病和2型糖尿病,。蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)分析鑒定了聯(lián)系緊密的'hub'基因，如TCF7L2,、MTNR1B,、solute carrier family 30和SLC30A8等，它們形成兩個(gè)緊密的亞網(wǎng)絡(luò),。結(jié)論 本研究為下一步的實(shí)驗(yàn)研究提供了目標(biāo)和線索,，為2型糖尿病的分子發(fā)病機(jī)制提供了新的認(rèn)識(shí)。 【關(guān)鍵詞】關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因,；計(jì)算生物學(xué),；全基因組關(guān)聯(lián)研究；單核苷酸多態(tài)性,；2型糖尿病 (J Diabetes, 2017，9：362-377) 論著/Original Article 13 998名中國城市中年居民齲齒與代謝綜合征的關(guān)系 Relationship between dental caries and metabolic syndrome among 13998 middle-aged urban Chinese Xia Cao1,Dongliang Wang4,Jiansong Zhou3,Hong Yuan2and Zhiheng Chen1 Departments of1Health Management, and2Clinical Pharmacology Center, The Third Xiangya Hospital,3Mental Health Institute, The Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, China, and4Department of Public Health and Preventive Medicine, State University of New York, Upstate Medical University, Syracuse, New York, USA 【摘要】背景 有關(guān)齲齒與代謝綜合征的關(guān)系目前并不明確,，本研究的目的是在中國的中年人群中評(píng)估代謝綜合征及其組分與齲齒之間的關(guān)系,。方法 這是一項(xiàng)在13 998名年齡為45～65歲，于2013～2014年健康體檢人群中進(jìn)行的交叉橫斷面研究,。計(jì)算包括齲齒,、缺失和補(bǔ)牙數(shù)量的指數(shù)(decayed, missing, and filled teeth，DMFT)。校正性別,、年齡,、教育水平、飲食習(xí)慣,、飲酒,、吸煙、體力活動(dòng)和牙周病后,，使用logistic回歸分析計(jì)算比值比(OR)和95%可信區(qū)間(CI),。結(jié)果 在13 998名受試者中，6 164人有齲齒,，7 834人沒有,；3 571人有代謝綜合征，10 427人沒有,。有嚴(yán)重齲齒的受試者與有輕度齲齒或無齲齒的受試者相比,，他們的代謝綜合征、腹型肥胖,、血壓升高,、血脂異常和高血糖的發(fā)病率都更高(均POR分別為1.12(95%CI1.14～1.74)和1.09(95%CI 0.89～1.21，P趨勢(shì)OR 1.14(95%CI 0.98～1.34),，POR(95%CI)分別為0.98(0.82～1.16),，1.01(0.85～1.19)，0.84(0.70～1.00)和0.96(0.86～1.13),，均P>0.05],。結(jié)論 本研究表明在中國的中年人群中齲齒與代謝綜合征相關(guān)。 【關(guān)鍵詞】心血管代謝危險(xiǎn),；齲出,；代謝綜合征；肥胖 (J Diabetes, 2017,，9：378-385) 論著/Original Article 阿格列汀治療2型糖尿病患者的療效和安全性：在中國大陸,、臺(tái)灣、香港進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的3期研究 Efficacy and safety of alogliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: A multicentre randomized double-blind placebo-controlled Phase 3 study in mainland China, Taiwan, and Hong Kong Changyu Pan1,Ping Han4,Qiuhe Ji5,Chengjiang Li6,Juming Lu1,Jinkui Yang2,Wenhui Li3,Jiaoe Zeng7,An-Tsz Hsieh8and Juliana Chan9 1The General Hospital of the People's Liberation Army,2Beijing Tongren Hospital,3Peking Union Medical College Hospital, Beijing,4Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang,5The First Affiliated Hospital of the Fourth Military Medical University, Xi'an,6First Affiliated Hospital Zhejiang University College of Medicine, Hangzhou,7Affiliated Jingzhou Hospital Tongji Medical School, Wuhan,9The Chinese University of Hong Kong, Prince of Wales Hospital, Hong Kong, SAR, China and8Taipei Medical University Shuang Ho Hospital, Taipei, Taiwan 【摘要】背景 本文為來自中國大陸,、臺(tái)灣和香港的2型糖尿病患者每日口服1片阿格列汀的有效性和安全性研究,。方法 本研究是為期16周的多中心、雙盲,、安慰劑對(duì)照3期臨床試驗(yàn),。506例患者隨機(jī)予以每日1次的阿格列汀25 mg或安慰劑，其中185例為阿格列汀單藥治療組,，197例為阿格列汀聯(lián)合二甲雙胍組,，124例為阿格列汀聯(lián)合吡格列酮組,。主要療效指標(biāo)為HbA1C在16周的基線變化，其他療效性指標(biāo)包括16周時(shí)的空腹血糖水平,、明顯高血糖發(fā)生率(空腹血糖≥11.1 mmol/L)和HbA1C≤6.5%及HbA1C≤7%的發(fā)生率,。安全性評(píng)價(jià)貫穿于整個(gè)試驗(yàn)當(dāng)中。結(jié)果 從基線到16周與安慰劑相比,，阿格列汀單藥治療顯著降低HbA1C(-0.58%, 95%CI-0.78%,，-0.37%；P1C[分別為-0.69%(95%CI -0.87%,，-0.51%),，PCI-0.75%，-0.28%),，PP≤0.004),，HbA1C達(dá)標(biāo)率更高(HbA1C≤6.5%和≤7.0%，P≤0.003),。任何治療組均未觀察到體重增加,。阿格列汀和安慰劑組在治療期間有相似比例的患者出現(xiàn)藥物相關(guān)和不相關(guān)的不良反應(yīng)。有4例阿格列汀組患者和2例安慰劑組患者出現(xiàn)輕度或中度的低血糖反應(yīng),。結(jié)論 阿格列汀25 mg/日可降低HbA1C及空腹血糖水平,。無論作為單藥或聯(lián)合二甲雙胍或吡格列酮的治療，與安慰劑相比阿格列汀均可增強(qiáng)臨床療效,。阿格列汀治療耐受性良好,。 【關(guān)鍵詞】阿格列汀,；亞洲,；HbA1C; 2型糖尿病 (J Diabetes, 2017，9：386-395) |
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