當(dāng)氯吡格雷遇上質(zhì)子泵抑制劑

Wdjljjfj 2017-06-06

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作者：梁丹、陳楚雄

中山大學(xué)附屬孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院藥學(xué)部

來源：逸仙藥學(xué)V

自2009年首次報(bào)道氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）的相互作用以來,，兩者的合用在臨床實(shí)踐中一直成為討論爭議的熱點(diǎn)問題,。美國FDA于2009發(fā)布氯吡格雷與奧美拉唑相互作用風(fēng)險(xiǎn)警示與TCT 2009公布的GOGENT研究［1］兩者合用不增加冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)，觀點(diǎn)產(chǎn)生了激烈的碰撞,。接下來逸仙藥師就相關(guān)問題進(jìn)行分析：

一,、氯吡格雷的抗血栓作用

NOTE

氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，它可有效地抑制冠脈支架內(nèi)血栓形成, 降低缺血性心臟疾病患者的心力衰竭,、心梗,、惡性心律不齊的發(fā)生率, 進(jìn)而減少再次入院的比率，從而大大改善患者預(yù)后,。

二,、為何要聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）

NOTE

由于胃灼熱和胃潰瘍是氯吡格雷可能引發(fā)的副作用，因此使用氯吡格雷的患者同時(shí)使用PPIs以防止或減輕相關(guān)癥狀,。2008年美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）/美國胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）/美國心臟學(xué)會(huì)（AHA）聯(lián)合發(fā)表的《降低抗血小板藥物和非類固醇類抗炎藥（NSAID）的消化道風(fēng)險(xiǎn)專家共識(shí)》就建議,，在接受抗血小板藥物治療的患者積極應(yīng)用PPIs,。

三、氯吡格雷與PPIs的相互作用

NOTE

氯吡格雷為無活性的前體藥物,，在體內(nèi)需經(jīng)過肝臟CYP450酶系（主要是CYP2C19和CYP3A4同工酶）轉(zhuǎn)化成為活性代謝產(chǎn)物,，部分PPIs也主要通過CYP2C19在肝臟代謝，兩者合用時(shí)可能會(huì)因共同競爭CYP2C19的同一結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)生藥物相互作用,。目前廣泛用于臨床的PPIs有5種,，分別為奧美拉唑、艾司奧美拉唑,、蘭索拉唑,、雷貝拉唑和泮托拉唑，這5 種PPIs對(duì)CYP2C19的競爭性抑制作用不盡相同,。以下逸仙藥師就不同PPIs與氯吡格雷之間相互作用進(jìn)行介紹：

1,、奧美拉唑
根據(jù)氯吡格雷（波立維）藥品說明書，奧美拉唑80mg每日一次,，與氯吡格雷同服或間隔12小時(shí)服用,，均使氯吡格雷活性代謝物的血藥濃度下降45%（負(fù)荷劑量）和40%（維持劑量）。這種血藥濃度下可導(dǎo)致血小板聚集抑制率分別降低39%（負(fù)荷劑量）和21%（維持劑量）,。說明書提示不推薦使用強(qiáng)效或中度CYP2C19抑制劑（如奧美拉唑）,。

2、艾司奧美拉唑
根據(jù)氯吡格雷（波立維）藥品說明書,，不推薦氯吡格雷與艾司奧美拉唑聯(lián)合使用,。埃索美拉唑?yàn)镾異構(gòu)體，對(duì)CYP2C19的依賴性與奧美拉唑相比小,。根據(jù)歐洲藥品管理局（EMA）曾于2009年5月發(fā)布信息：有證據(jù)支持氯吡格雷與艾司奧美拉唑之間存在相互作用,， FDA也提出警告艾司奧美拉唑會(huì)抑制CYP2C19，應(yīng)避免與氯吡格雷聯(lián)用這種聯(lián)用,。

3,、蘭索拉唑
蘭索拉唑主要通過肝藥物代謝酶 CYP2C19 和 CYP3A4 進(jìn)行代謝，根據(jù)氯吡格雷（波立維）說明書：氯吡格雷與蘭索拉唑聯(lián)用后,，未觀察到氯吡格雷代謝物的血藥濃度大幅下降,。蘭索拉唑說明書也注明，批準(zhǔn)劑量的蘭索拉唑與氯吡格雷相互作用無臨床顯著影響,，兩者聯(lián)用無需調(diào)整氯吡格雷的劑量。

4,、雷貝拉唑
雷貝拉唑主要經(jīng)非CYP酶途徑代謝,，其次經(jīng)CYP3A4、CYP2C19代謝,。其經(jīng)非CYP酶代謝產(chǎn)物雷貝拉唑硫醚對(duì)CYP2C19仍然具有較強(qiáng)抑制作用［2］,。目前尚未有證據(jù)證明雷貝拉唑鈉與氯吡格雷相互作用有臨床意義,。

5、泮托拉唑
通過肝細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞色素P450酶系的第I系統(tǒng)進(jìn)行代謝,，同時(shí)也可以通過第II系統(tǒng)進(jìn)行代謝,。當(dāng)與其它通過P450酶系代謝的藥物合用時(shí)，本品的代謝途徑可以通過第II 酶系統(tǒng)進(jìn)行,，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競爭性作用,。故泮托拉唑可以與氯吡格雷聯(lián)合使用。

四,、氯吡格雷與PPIs合用的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

NOTE

近年來Rassen［3］和Zairis［4］等人仍然提出氯吡格雷與PPIs沒有相互作用,，M.Schmidt［5］等人的13001人群隊(duì)列研究表明PCI術(shù)后兩者合用對(duì)主要心血管事件沒有影響。但對(duì)PCI術(shù)后患者氯吡格雷與PPIs合用發(fā)表的近期研究（2012年-2016年）薈萃分析［6］以及Cardoso RN等納入39項(xiàng)研究的meta分析表明,，兩者合用會(huì)帶來更高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn),。

氯吡格雷的抑制血小板傾向于顯著的個(gè)體間變異性，被認(rèn)為受遺傳學(xué)和藥物-藥物相互作用等因素的影響,。特別對(duì)于東方亞洲人群,，受數(shù)據(jù)的不一致性以及納入相關(guān)代表性亞洲研究人群的不足，使PPIs與氯吡格雷相互作用臨床相關(guān)性依然不清楚［7］,。

五,、氯吡格雷與PPIs合用的用藥建議

NOTE

國家藥品食品監(jiān)督管理局藥（CFDA）藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第55期）《警惕質(zhì)子泵抑制劑的骨折、低鎂血癥風(fēng)險(xiǎn)以及與氯吡格雷的相互作用》中指出：目前已有相關(guān)臨床證據(jù)顯示服用某些PPIs會(huì)降低氯吡格雷的療效,，從而使得患者的血栓不良事件增加,，但各類PPIs的抑制作用并不相同，奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种谱饔米蠲黠@,，其他幾種產(chǎn)品的影響較弱或不明顯,。美國和加拿大已經(jīng)修改了氯吡格雷的說明書，提示患者應(yīng)避免合并使用對(duì)氯吡格雷的有效性具有較強(qiáng)或中等抑制作用的PPIs,，如奧美拉唑,。如果正在使用氯吡格雷的患者必須使用PPI，應(yīng)考慮使用不會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈相互作用的藥物,，如泮托拉唑,。同時(shí)，抗血小板專家共識(shí)［8］推薦有消化道出血和潰瘍病史的患者,，奧美拉唑與氯吡格雷的潛在相互作用可能并不影響臨床效果,，但應(yīng)該盡量選擇與氯吡格雷相互作用少的PPIs，不建議選擇奧美拉唑和艾司奧美拉唑,。

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參考文獻(xiàn)：

1. Bhatt DL,，Cryer BL, et al. Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease. [J]. N Engl J Med 2010，363:1909-1917

2. Li XQ, Andersson TB, Ahhtrom M, et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esemeprazole, lansoprazole, pantoprazole and rabeprazole on human cytochrome P450 activities[J]. Drug Metab Dispos, 2004, 32(8): 821-7

3. Rassen JA, Choudhry NK,et al. Cardiovascular outcomesand mortality in patients using clopidogrel with proton pump inhibitorsafter percutaneous coronary intervention or acute coronary syndrome.[J].Circulation. 2009,，120(23):2322–9.

4. Zairis MN, Tsiaousis GZ,et al.The impact of treatment withomeprazole on the effectiveness of clopidogrel drug therapy during thefirst yearafter successful coronary stenting.[J]. Can J Cardiol.2010,，26(2):54–7.

5. M.Schmidt,，M.B.Johansen，et al.Concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors is not associated with major adverse cardiovascular events following coronary stent implantation.[J]. Aliment Pharmacol Ther 2012,35:165-174

6. Pravesh Kumar Bundhun, Abhishek Rishikesh Teeluck, et al. Is the concomitant use of clopidogrel and Proton Pump Inhibitors still associated with increased adverse cardiovascular outcomesfollowing coronary angioplasty: asystematic review and meta-analysis ofrecently published studies (2012 – 2016).[J]. BMC Cardiovascular Disorders .Published online 2017 Jan 5

7. Zou D, Goh KL,et al.An East Asian Perspective on the Interaction between Proton Pump Inhibitors and Clopidogrel.[J].J Gastroenterol Hepatol. 2016 Dec 26.DOI：10.1111/jgh.13712

8. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),，抗血小板治療專家共識(shí)[J],，中華心血管病雜志,2015, Vol.41.No3:183~194

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