化療是絕大多數(shù)惡性腫瘤術(shù)前新輔助治療、術(shù)后輔助治療,、或晚期姑息治療的重要手段,。化療藥物除可以引起骨髓抑制,、胃腸道反應(yīng),、肝腎毒性等共性的副作用外，還可能誘發(fā)一些藥物特異性的并發(fā)癥,。手足綜合征（HFS）就是這樣一類由卡培他濱等化療藥物引起的皮膚損傷,。而且，隨著卡培他濱臨床證據(jù)的積累,，卡培他濱在各類指南和規(guī)范上的推薦級別越來越高,，在結(jié)直腸癌、胃癌、卵巢癌,、及晚期乳腺癌治療上的應(yīng)用也越來越廣泛,。相應(yīng)的，罹患手足綜合征的患者也越來越多,。

1 什么是手足綜合征,？

手足綜合征（Hand-Foot Syndrome, HFS）又稱為掌跖紅斑綜合征、布格道夫反應(yīng),，是以掌跖部感覺喪失及紅斑為主的特異性皮膚綜合征,，表現(xiàn)為手足色素沉著、紅斑,、腫脹,，嚴(yán)重者出現(xiàn)脫屑、水皰,、潰瘍和劇烈疼痛,，影響日常生活。

1984年,，哈佛醫(yī)學(xué)院英格蘭戴肯尼斯醫(yī)院的Lokich等首先進行了報道,，他們觀察到在長期反復(fù)接受5-Fu或脂質(zhì)體阿霉素化療的患者中有25%發(fā)生這種特異性的皮損,。

2 引起手足綜合征的藥物

實際上多種藥物均可能誘發(fā)類似的皮損反應(yīng),。最常見的是卡培他濱和阿霉素脂質(zhì)體?？ㄅ嗨麨I相關(guān)性HFS的發(fā)生率可以達50%～74%,，而3～4級的發(fā)生率約10%～24%。使用阿霉素脂質(zhì)體患者出現(xiàn)HFS比例可以達50%,，3級的患者占20%,；如果是阿霉素脂質(zhì)體和5-FU聯(lián)合，HFS發(fā)生率可高達90%,，3級反應(yīng)的比例達20%,。

其他可以引起HFS的藥物還有紫杉醇類（特別是多西紫杉醇）、索拉菲尼,、索尼替尼等,。

3 手足綜合征的臨床表現(xiàn)

HFS好發(fā)于手掌和足底，和皮膚受摩擦的部位,。手掌通常是首先累及的部位,，多見于魚際、小魚際,、指腹和指側(cè),。

最初表現(xiàn)為感覺遲鈍和刺痛，３～４天后病情進展，出現(xiàn)燒灼樣疼痛,，皮膚紅斑,；在膚色比較深的病人，也可以僅表現(xiàn)為局部的色素沉著,。進一步發(fā)展可出現(xiàn)水皰和皮膚脫屑（小片或大片皮膚掀起）,、蛻皮，或手指皮膚切指樣皮損,，或指紋淡化,。如果局部滲出、甚至潰爛,，可能繼發(fā)感染,，引起極度疼痛和功能障礙。

HFS的發(fā)生具有藥物特異性,，和劑量依賴特點,。通常在化療藥物使用后2天到3周后出現(xiàn)，最晚的也可以在用藥10個月后才出現(xiàn),。病程多為自限性,，在停藥后1～5周可逐漸緩解。

4 手足綜合征的病理表現(xiàn)

HFS的組織學(xué)改變不具有特異性的,。顯微鏡下可看到基底角質(zhì)細胞空泡變性,、皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤、角質(zhì)細胞凋亡和皮膚水腫,；包括空泡變性的基底細胞層,、溫和的海綿狀結(jié)構(gòu)角化細胞壞死、乳頭皮膚水腫,、淋巴細胞浸潤和部分從真皮分離出來的表皮,。

5 手足綜合征的發(fā)病機制

HFS的發(fā)病機制尚不完全清楚，并且不同的藥物引起HFS的機制可能也不相同,。鑒于HFS好發(fā)于手掌和足底,，這些部位經(jīng)常承受摩擦和壓力，皮膚細胞分裂快,，血循環(huán)豐富,、皮膚溫度高，外分泌腺密集,，化療藥物更容易在局部積聚,。

有一種理論認(rèn)為，手和足部外由于分泌腺體數(shù)量較多,，化療藥物經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng)（汗腺）排泄是造成HFS的原因,。支持這種理論的是，多汗的病人，出現(xiàn)3級HFS皮膚反應(yīng)的比例也高的多,。

另有理論認(rèn)為,，卡培他濱引起的HFS可能與深部毛細血管網(wǎng)破壞、和局部環(huán)加氧酶（COX-2）過表達有關(guān),。手掌和足底的角蛋白細胞胸苷磷酸化酶（TP）升高,，增加卡培他濱的代謝產(chǎn)物，從而引起HFS,。

也有研究認(rèn)為HFS的發(fā)生可能與局部皮膚抗氧化能力下降有關(guān),，活性氧產(chǎn)物攻擊角蛋白細胞，釋放炎癥趨化因子和炎癥介質(zhì),，誘導(dǎo)角質(zhì)細胞凋亡和血管趨化作用,。

6 手足綜合征的遺傳易感性

HFS的發(fā)生與遺傳易感性可能也有很大的關(guān)系。比較典型的例子是,，二氫嘧啶脫氫酶（DPD酶）編碼基因（DPYD）缺失或者突變的病人,，應(yīng)用卡培他濱后容易出現(xiàn)HFS等毒性反應(yīng)。DPD酶是5-FU代謝的限速酶,，DPD酶缺失導(dǎo)致5-FU代謝的半衰期延長,，因而更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。

也有研究提示,，胞苷脫氨酶（CDD）基因中rs3215400等位基因刪除的病人與卡培他濱誘導(dǎo)的3級HFS發(fā)生率較高顯著相關(guān),。CDD基因在許多抗腫瘤藥物的代謝中起著核心作用，可以促使胞嘧啶核苷類似物代謝活化為5-FU,。

7 手足綜合征的臨床分級

美國國家癌癥研究所（NCI）將HFS分為３級,。１級：皮膚改變或皮炎（如指紋消失,、色素沉著,、紅斑、皮膚麻木,、感覺遲鈍／感覺異常等）,，不伴有疼痛；２級：皮膚改變或皮炎同上,，伴有疼痛,，但不伴有功能障礙；３級：皮膚改變或皮炎（如皮膚濕性脫屑,、潰瘍,、水皰），疼痛劇烈,，同時還伴有功能障礙,。

世界衛(wèi)生組織（WHO）將HFS分為４級。１級：手和腳感覺遲鈍、感覺異?；虼掏锤?；２級：持物和走路時不舒適、無痛腫脹或紅斑,；３級：疼痛的紅斑,，手掌和腳底水腫，甲周紅斑和腫脹,；４級：脫皮,、潰爛、起皰及劇烈疼痛,。

8 手足綜合征的局部處理

8.1 局部防護

穿著寬松的手套,、鞋襪，避免局部皮膚受壓和摩擦,；采用柔軟的鞋墊,，以保護足底皮膚；外出時著長衣長褲,，避免日光直接照射,，可適當(dāng)使用防曬霜；避免進行較重的體力勞動和劇烈運動,，以防手足部皮膚損傷，和皮溫過高出汗,，以及運功后四肢血液增多,，化療藥物在局部聚集，誘發(fā)和加重手足綜合征

8.2 物理治療

由于HFS病理表現(xiàn)為非特異炎性改變,、血管舒張,，因此國外有學(xué)者建議，采用冷水浸泡,，或戴冰手套和冰襪,，促使局部血管收縮，以緩解癥狀,。而國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為采用溫水浸泡,、溫水洗浴，有助于緩解癥狀,。對HFS患者究竟該采用冷水浸泡還是溫水浸泡,，還有待進一步證實。

當(dāng)然,，如果是近期使用過或正在聯(lián)合使用奧沙利鉑者,，由于奧沙利鉑具有神經(jīng)毒性,，遇冷會加重，則禁忌采用冷水浸泡,。

8.3 局部用藥

手和腳,，特別是皮膚折痕部位涂抹護膚露和潤膚劑，或凡士林羊毛脂軟膏,，或尿素乳膏,，或濕潤燒傷膏，保持皮膚濕潤,，有助于減輕癥狀,。晚上可穿上棉手套和襪子以提高油脂的吸收。也可敷貼具有血管收縮作用的尼古丁貼片,，降低局部的血循環(huán),，減少化療藥物在局部的積聚。涂抹指甲花于手腳部位也有助于緩解HFS發(fā)生,，同時指甲花具有消炎,、解熱和鎮(zhèn)痛的作用，也可以減輕癥狀,。

其他方法如局部使用西地那非軟膏,，二甲亞砜、激素制劑,、抗氧化制劑的研究都有報道,。需要指出的是，局部用藥對HFS的防治多是來源于臨床的經(jīng)驗用藥,，并沒有隨機研究的證據(jù)支持,。

9 手足綜合征的全身用藥

9.1皮質(zhì)類固醇激素

有研究報道，口服皮質(zhì)類固醇激素（地塞米松 8 mg BIDd1-4, 4 mg BID d5, 4mg QD d6）可以降低阿霉素脂質(zhì)體誘發(fā)的HFS發(fā)生,。但是常規(guī)預(yù)防性使用激素仍需要考慮患風(fēng)險-受益比率,。如果是開放性創(chuàng)面，還要時刻警惕繼發(fā)金葡菌感染的風(fēng)險,。

9.2 維生素B6

維生素B6在一些報道中提示可以有效治療或預(yù)防化療藥物引起的手足綜合征,。但是文獻匯總系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，并沒有足夠的證據(jù)表明使用維生素B6可以預(yù)防化療藥物導(dǎo)致的HFS,；但是高劑量維生素B6（400 mg/d）或許是有作用的，可以治療或預(yù)防嚴(yán)重HFS的發(fā)生,。

9.3塞來昔布

塞來昔布是一種COX-2抑制劑,。文獻報道，塞來昔布（200mg BID）可以預(yù)防卡培他濱引起的HFS發(fā)生率,，以及可以降低嚴(yán)重HFS反應(yīng)的發(fā)生,。在最近的Meta分析中,，Macedo等指出，塞來昔布是目前證實的在化療藥物相關(guān)HFS防治中唯一有臨床獲益的藥物,，但是仍有待大樣本隨機雙盲臨床研究論證,。當(dāng)然，這些結(jié)果是否會改變目前的臨床治療策略,，塞來昔布潛在的心血管風(fēng)險也是需要考慮的問題,。

9.4維生素E

維生素E是脂溶性抗氧化劑，可以預(yù)防脂類的過氧化,，和具有穩(wěn)定細胞膜的作用,。有關(guān)局部和全身使用維生素E（300 mg/d）防治HFS的研究都有報道。在Yamamoto的研究中,，42例應(yīng)用卡培他濱出現(xiàn)2級HFS反應(yīng)的患者,，口服維生素E治療后，38例沒有出現(xiàn)皮膚反應(yīng),，并且都無間斷的完成了化療,。

9.5 鎮(zhèn)痛藥物

鎮(zhèn)痛藥物的使用和支持治療，可以明顯改善HFS患者的生活質(zhì)量,，促進康復(fù),。

10 手足綜合征的劑量調(diào)整

Heo等的研究表明，大部分HFS發(fā)生在前3個化療周期（86%）,，中位發(fā)生時間為第二個周期,。大約2/3的患者HFS癥狀是在前２個周期出現(xiàn)的，大多數(shù)開始于卡培他濱化療的第２周期及以后的時間,，而且病人的癥狀大多隨化療周期的增多而加重,，說明卡培他濱的副反應(yīng)是具有劑量累積效應(yīng)的。因此,，及時的劑量調(diào)整甚至停藥對HFS的預(yù)防及治療具有重要意義,。

具體劑量調(diào)整方案參見下表。

結(jié)  語

迄今為止,，治療HFS最有效的手段仍然是中斷化療藥物的使用,，或延長化療間歇期，或減少化療藥物劑量,，大部分病人的癥狀有望在1～2周內(nèi)改善,。雖然HFS并不是一個威脅生命的并發(fā)癥，但是HFS的發(fā)生和嚴(yán)重程度直接影響著患者的生活質(zhì)量,，并關(guān)系著患者化療用藥的連續(xù)性,。隨著卡培他濱的廣泛使用，HFS的發(fā)生可能會越來越多,。遺憾的是,，雖然目前的臨床研究眾多,，但是設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、合理,、能達到預(yù)期目的,，并能提供高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床研究并不多。

主要參考文獻：

1)     NikolaouV, et al. Expert Opin Drug Saf, 2016.

2)     董元鴿, 等. 護理研究, 2016.

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