一整天的上?！跋乱淮鶦AR與免疫細(xì)胞治療研討會”圓滿結(jié)束,，聆聽了很多CAR大伽們精彩報告，有新的CAR治療靶點,、有新的CART臨床研究進展,、有新的CART產(chǎn)業(yè)化技術(shù)、還有新的瘧原蟲與腫瘤的關(guān)系的研究等等,，受益良多,。其中，賓大陳有海教授的“癌癥治療的難點是殺死最后一個癌細(xì)胞”印象很深刻,。這句話立即讓我想起協(xié)和(印象是協(xié)和的）的一個外科專家的一句很經(jīng)典的評述“再好的外科大夫也切不掉最后一個癌細(xì)胞',。很多人在比較各種腫瘤治療方法的優(yōu)缺點時喜歡引用這句話來說明手術(shù)治療的局限性，那現(xiàn)在,，在腫瘤的免疫治療領(lǐng)域是不是也會面臨同樣的問題呢,？筆者覺得目前是的。沒有任何timekiller的飛機上的確非常容易讓人閑的“dan疼”,，不過剛好可以借機和大家探討一下“殺死最后一個癌細(xì)胞”的觀點,。 為什么要殺死所有的癌細(xì)胞,？這個問題，筆者覺得簡單的理解就是現(xiàn)在還沒有一個理想的方法能夠根治癌癥,，癌癥尤其是晚期癌癥仍然是個不治之癥,，復(fù)發(fā)等仍然是癌癥治療中的一大難題，比如CAR19等細(xì)胞治療在ALL中已經(jīng)有了非常出色的臨床表現(xiàn),，但能否“徹底治愈'（徹底殺死所有白血病細(xì)胞,、徹底消除復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等）所有的ALL患者仍然有待時間驗證 。 腫瘤干細(xì)胞對治療的抵抗是腫瘤難根治的主要原因之一 是否可能殺死所有癌細(xì)胞,？這個問題的答案基本上是肯定的,。不是有一句'Everything is possible'嘛,，尤其是現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)進展日新月異,，所以這歸根究底將只是個時間問題,。但筆者認(rèn)為現(xiàn)在或近期這仍然是個'mission impossible' 。為什么這個說呢,，筆者的主要理由是腫瘤的異質(zhì)性和可塑性（這點本次會議中幾位大專家們都提及），另一個基本的理由是雖然近年來腫瘤免疫學(xué)和腫瘤生物學(xué)的研究有了很大的進展，但很多非常fundamental的問題仍然未徹底闡明，比如癌癥的起源,。OK,，首先異質(zhì)性,，這個大家都非常熟知，簡單的講就是每一個癌細(xì)胞可能都不一樣，所以要用CART細(xì)胞來殺死所有的癌細(xì)胞是有些難度的,。因此，現(xiàn)在有些專家提出從消除癌癥復(fù)發(fā)和發(fā)生的根源著手，比如會上李教授提及的以腫瘤干細(xì)胞為target的策略。這是目前認(rèn)為可能”根治“癌癥的一個主要策略,，因為很多研究提示腫瘤干細(xì)胞是癌癥發(fā)生和復(fù)發(fā)的主要原因,，甚至可以通過檢測腫瘤組織中腫瘤干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志來評估腫瘤預(yù)后狀況。現(xiàn)在國際上有不少公司從事基于腫瘤干細(xì)胞的治療產(chǎn)品和技術(shù)研發(fā)，比如大家都熟知的腫瘤超級大佬Weinberg教授同樣也在發(fā)力于此來根治癌癥。但筆者認(rèn)為這一個策略的最終實際效果也面臨著一些挑戰(zhàn)：1) 什么是腫瘤干細(xì)胞？它們的表面標(biāo)記是什么？2） 腫瘤干細(xì)胞究竟是不是癌癥的”源頭”,？3） 除了腫瘤干細(xì)胞外,，癌癥還有沒有其它源頭,？4) 腫瘤干細(xì)胞本身有沒有異質(zhì)性？5） 腫瘤干細(xì)胞有沒有可塑性,？6） 其它，如腫瘤干細(xì)胞本身的起源？如何評價腫瘤干細(xì)胞治療的療效,？等等,。其中，第一個問題其實是腫瘤干細(xì)胞治療策略的大前提，但遺憾的是仍然在研究中，比如腫瘤干細(xì)胞的表面markers,，目前仍然沒有得到很好的公認(rèn),，其他幾個問題就更是有待深入研究,。 已經(jīng)鑒定出的實體瘤的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記 (Int J Mol Sci. 2012） 其次就是可塑性（筆者覺得可塑性這個表述并不十分的貼切），這是所有腫瘤細(xì)胞的共同問題,，其實就是腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的不穩(wěn)定性或異質(zhì)性間的轉(zhuǎn)化,，癌癥組織的數(shù)以億計的癌細(xì)胞實際上有點類似于自然界的數(shù)以萬計的物種和個體，而腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有點類似于物種的進化,，是個雙向選擇的過程,，現(xiàn)在也有觀點認(rèn)為癌癥起源的進化論學(xué)說。而實際上,，現(xiàn)在已經(jīng)基本上被學(xué)術(shù)界接受的“腫瘤免疫編輯”學(xué)說通俗的理解就是癌細(xì)胞在機體免疫環(huán)境中的適者生存,。機體的抗腫瘤免疫能力在殺傷癌細(xì)胞、對抗腫瘤或阻斷癌癥（免疫監(jiān)視,，Immune Surveillance）進展的同時,，也會促進癌細(xì)胞不斷的演變（進化）而使得一些癌細(xì)胞不斷獲得逃避機體免疫殺傷的能力，從而最終成功逃避免疫殺傷（免疫逃逸,，Immune Escape）,。這個過程中,，尤其是在癌癥發(fā)生的早期中期階段,，大部分癌細(xì)胞都將被機體免疫系統(tǒng)所殺傷清除,，而部分癌細(xì)胞（或腫瘤干細(xì)胞,？）通過不斷的變異/演變,，從而成功的從機體的免疫壓力環(huán)境下Survive下來,，而這部分癌細(xì)胞或腫瘤干細(xì)胞則繼續(xù)重復(fù)著這一個選擇性生存的過程直到最終成功發(fā)展為癌癥,，所以免疫編輯學(xué)說筆者覺得也是一種有關(guān)癌細(xì)胞的適者生存的進化過程的理論,。 腫瘤免疫編輯過程 (Genome Biol. 2005) 回到腫瘤免疫治療,，腫瘤免疫治療其實也就是人為的加于腫瘤細(xì)胞的免疫壓力,，在這個外界的強大免疫力環(huán)境下，癌細(xì)胞或腫瘤干細(xì)胞是會想像恐龍一樣一次性滅絕呢,，還是會想像仙女蝦一樣頑強的生存下來等待隨時復(fù)活,，可能還取決于采用的治療方法和臨床使用的方案等多個因素，但基于眾多的研究證明癌細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞在化療等治療時會轉(zhuǎn)變?yōu)椤办o止”狀態(tài),，從而逃避殺傷,，筆者推測免疫治療可能也同樣會導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞“靜止”或其他適應(yīng)性方法，而目前臨床上經(jīng)常采用的多次小劑量的細(xì)胞治療方案筆者認(rèn)為可能更易于促進癌細(xì)胞的適應(yīng)性演變,。 盡管腫瘤干細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療策略存在著一些需要解決的問題,，但可喜的是，現(xiàn)在越來越多的研究團隊,、機構(gòu)和公司進入這一充滿前景的領(lǐng)域,，比如包括OncoMed公司、Verastem公司,、Geron公司等在內(nèi)的多家公司,，并且取得的一些重要的進展，數(shù)個產(chǎn)品均已經(jīng)進入多種實體腫瘤的臨床1/2期試驗階段,。這些公司和他們的產(chǎn)品,，以及現(xiàn)在基于CAR技術(shù)的腫瘤干細(xì)胞治療策略均為根治癌癥帶來的巨大的希望！??！ OncoMed公司的在研Pipeline Verastem公司的在研Pipeline Verastem的在研藥物可以有效殺傷腫瘤干細(xì)胞 最后筆者想說明的是，限于短期內(nèi)實現(xiàn)徹底根治腫瘤的巨大難度,， 所以是否需要殺傷所有的癌細(xì)胞而達到根治癌癥,，而是選擇與癌細(xì)胞共舞，達到不影響生存質(zhì)量的帶瘤生存,，也是一個需要探討的話題,；此外，癌癥的早期預(yù)防,、篩查和診斷或許是另一種“根治”癌癥的替代策略,，畢竟得了癌癥再治療總是有點亡羊補牢,，而“治未病”是上上之策，只是這些“早”也同樣不易實現(xiàn),。而這些可能成為根治腫瘤的革新性產(chǎn)品和技術(shù)均是相關(guān)研究團隊,、生物公司,，甚至投資公司需要密切關(guān)注的內(nèi)容和方向,。 參考文獻： O'Brien CA, et al. Nature. 2007 Vermeulen L, et al. PNAS. 2008 Dallas NA, et al. Cancer Res.2009 Molecular Therapy. 2013 Jiang W et al. Int J Mol Sci.2012. Strausberg RL. Genome Biol.2005. Jin L, et al . Nat Med. 2006. Pham PV, et al. J Transl Med.2011 Gupta PB, et al. Cell. 2009 Hirsch HA, et al. Cancer Res.2009
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