乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，應(yīng)根據(jù)具體病情制訂個體化的綜合治療方案,，以減少或避免骨相關(guān)事件,、延長患者的生存期,、改善生活質(zhì)量,。其主要治療手段包括抗腫瘤治療,、骨改良藥物治療、手術(shù),、放療、止痛和支持治療等,。本文就乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的藥物治療作一綜述。

全世界每年大約有120萬女性被確診為乳腺癌,，晚期乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為65%～75%，由此造成一系列骨相關(guān)事件（SRE）,，如骨痛,、病理性骨折、脊髓壓迫,、高鈣血癥等，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量,。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移為全身性疾病，應(yīng)采取以全身治療為主的綜合治療方式,，包括抗腫瘤治療、骨改良藥物（BMA）,、止痛治療等全身藥物治療以及手術(shù),、放療等局部治療。臨床上應(yīng)根據(jù)患者具體病情制訂個體化的綜合治療方案,，以減少或避免SRE，延長患者的生存期，改善生活質(zhì)量,。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療應(yīng)以延長患者生存期,、提高生活質(zhì)量為主要目的，而非治愈性?？鼓[瘤治療方案的制定需要綜合考慮腫瘤組織的激素受體狀況、人表皮生長因子受體2（HER2）狀態(tài),、年齡、月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進(jìn)展速度,。

原則上疾病進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療,，包括原發(fā)或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織雌激素受體（ER）陽性或孕激素受體（PR）陽性；術(shù)后無病生存期較長（≥2年）,；僅有骨、軟組織或無明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,；既往內(nèi)分泌治療曾獲益,。絕經(jīng)后的骨轉(zhuǎn)移患者，一線內(nèi)分泌治療可以選擇芳香化酶抑制劑（AI）,、氟維司群,、他莫昔芬,，通常首選第3代AI,，包括阿那曲唑,、來曲唑、依西美坦,。

一類芳香化酶抑制劑治療失敗的患者可選另外一類芳香化酶抑制劑（加或不加依維莫司）或氟維司群。絕經(jīng)前患者通常采用他莫昔芬,，如果患者輔助階段已使用他莫昔芬,，也可以考慮抑制卵巢功能加用AI。長期內(nèi)分泌治療后耐藥發(fā)生率較高,，BOLERO-2研究證實(shí)依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療較單純內(nèi)分泌治療可顯著延長既往內(nèi)分泌治療失敗患者的無進(jìn)展生存期（PFS）,。

最新臨床研究顯示，CDK4/6抑制劑帕泊昔布（palbociclib）聯(lián)合芳香化酶抑制劑可作為絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線治療,，帕泊昔布聯(lián)合氟維司群可作為二線內(nèi)分泌治療,。此外,，由于激素受體檢查存在假陰性,，對于激素受體陰性而僅限于局部骨或軟組織轉(zhuǎn)移，或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者,，無論其HER2受體狀態(tài)如何,，可考慮行內(nèi)分泌治療。

對于ER和PR陰性,、術(shù)后無病間隔期短、疾病進(jìn)展迅速,、合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、對內(nèi)分泌治療無反應(yīng)的骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)考慮化療,。如無禁忌證,，既往未接受過蒽環(huán)類或紫杉類藥物輔助治療的患者,，通常選擇蒽環(huán)類或紫杉類藥物為基礎(chǔ)的化療方案,，其他可選擇的藥物有長春瑞濱、吉西他濱,、卡培他濱和鉑類藥物等,。聯(lián)合化療和單藥化療都是合理的選擇，聯(lián)合化療方案通常具有更好的客觀緩解率和更長的疾病進(jìn)展時間,，然而聯(lián)合化療的毒性較大且生存獲益很小,。對于病情進(jìn)展迅速、存在內(nèi)臟危象或需要迅速緩解癥狀,、控制疾病進(jìn)展的患者,，可選擇聯(lián)合化療,。對于單純骨轉(zhuǎn)移的患者一般不主張采用聯(lián)合化療。

對HER2陽性骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)建議給予HER2靶向治療,。Baselga等針對HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)表明,，帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽及曲妥珠單抗對比曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽顯著改善了患者的中位PFS（18.5個月比12.4個月，P＜0.001）以及總生存期（OS）,，死亡風(fēng)險(xiǎn)率也降低了34%,。因此，2015美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌治療指南建議帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗加用紫杉類為HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療的首選,?？笻ER2治療失敗后的患者建議應(yīng)持續(xù)阻斷HER2活性，首選方案是曲妥珠單抗-恩坦辛（T-DM1）,。一項(xiàng)國際多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床研究（EMILIA）表明T-DM1對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療顯著改善了局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位PFS（9.6個月比6.4個月,，P＜0.001）和OS（30.9個月比25.1個月，P＜0.001）,。

鑒于T-DM1沒有在中國上市，也可以選擇拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱,，或繼續(xù)使用曲妥珠單抗，僅更換化療或內(nèi)分泌治療方案,，也可以考慮曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的雙靶向治療，但不推薦曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼與化療同時進(jìn)行,。另有研究顯示,，mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗對于既往接受過曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者有一定的生存獲益,，也可作為二線治療的選擇。對于HER2陽性/激素受體陽性的晚期乳腺癌患者,，優(yōu)先考慮抗HER2治療聯(lián)合化療,，部分不適合化療或進(jìn)展緩慢的患者可以考慮抗HER2治療聯(lián)合AI治療。其他靶向藥包括貝伐珠單抗,、CDK4/6抑制劑,、PARP抑制劑等也在晚期乳腺癌治療中占據(jù)重要地位。

2011年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）將能夠?qū)谴x產(chǎn)生影響,、改善骨轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量和生存的藥物納入骨改良藥物范疇，主要包括雙膦酸鹽類藥物和地諾單抗,。

雙膦酸鹽可抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用,，預(yù)防和治療SRE,，還可抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散浸潤。第1代雙膦酸鹽是以氯屈膦酸鹽為代表的非含氮的雙膦酸鹽,；第2代是含氮的雙膦酸鹽,，包括帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉,，抑制骨吸收作用強(qiáng)于第1代藥物；第3代為具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽唑來膦酸和不含環(huán)狀結(jié)構(gòu)含氮的伊班膦酸,，在作用強(qiáng)度和療效方面比第2代有了進(jìn)一步提高,。

2.1.1　適應(yīng)證

乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移診斷明確后，如無雙膦酸鹽禁忌,，均推薦應(yīng)用雙膦酸鹽治療,。對于無骨轉(zhuǎn)移證據(jù)的晚期乳腺癌，臨床研究證實(shí),，雙膦酸鹽預(yù)防性應(yīng)用不能降低SRE的發(fā)生,，對OS亦無改善。因此下列情況不推薦使用雙膦酸鹽：ECT異常但CT或MRI未顯示骨破壞,；存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（乳酸脫氫酶或堿性磷酸酶升高）的患者,。雙膦酸鹽類藥物可以和常規(guī)抗腫瘤治療聯(lián)合使用。雙膦酸鹽使用過程發(fā)生首次骨轉(zhuǎn)移加重的SRE后,，可考慮換用另一種雙膦酸鹽,。

大量臨床研究證實(shí),，雙膦酸鹽可減少乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者SRE的發(fā)生,。Rosen等發(fā)現(xiàn)對于溶骨性骨轉(zhuǎn)移，唑來膦酸較帕米膦酸具有更為顯著的SRE保護(hù)作用,。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究則證實(shí)唑來膦酸對SRE的抑制作用劣于伊班膦酸口服試劑,，且伊班膦酸鈉的腎毒性較其他雙膦酸鹽藥物低。此外,，大量臨床試驗(yàn)證實(shí)雙膦酸鹽的療效與乳腺癌患者激素水平密切相關(guān),。一項(xiàng)納入18766例乳腺癌患者隨機(jī)分組研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，雙膦酸鹽治療絕經(jīng)后婦女原位復(fù)發(fā)率,、骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率和死亡率均較未絕經(jīng)婦女有顯著改善,，提示雙膦酸鹽的有益治療作用依賴于低雌激素水平環(huán)境的影響。目前有部分研究提示骨代謝生化指標(biāo)對雙膦酸鹽的治療反應(yīng)有預(yù)測作用,，但局限于科研領(lǐng)域,，不建議臨床使用。

2.1.2使用方法

在治療和預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者SRE的臨床研究中,，雙膦酸鹽的中位用藥時間為6～18個月,，Van den Wyngaert等研究表明2年以上唑來膦酸治療的安全性可靠并且可降低SRE的發(fā)生率,，因此臨床實(shí)踐中推薦用藥時間可達(dá)2年或更長時間。ZOOM研究,、OPTIMIZE-2研究和CALGB70604研究均顯示在接受雙膦酸鹽靜脈注射治療1年或1年以上的患者中,，繼續(xù)予以唑來膦酸每12周1次治療的效果及安全性非劣于每4周給藥組?；谛碌难芯繑?shù)據(jù),，2015年NCCN乳腺癌指南推薦唑來膦酸每月1次治療1年后調(diào)整為每3個月1次。而2014歐洲臨床腫瘤學(xué)會（ESMO）卻強(qiáng)調(diào)給予個體化的治療策略,，即只有對于抗腫瘤治療控制良好的非侵襲性骨轉(zhuǎn)移患者,，可降低給藥頻率（如每3個月給藥1次）?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù),，對于SRE高危患者,，雙膦酸鹽4周1次標(biāo)準(zhǔn)給藥方案仍是合適的治療選擇,；只有病情穩(wěn)定、進(jìn)展緩慢的低危SRE患者,，可適當(dāng)延長給藥間隔,。至于SRE高危因素的界定，還有待更多試驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證,。

2.1.3不良反應(yīng)

雙膦酸鹽臨床耐受良好，常見不良反應(yīng)有發(fā)熱,、無癥狀性低鈣血癥,，胃腸道反應(yīng)是口服制劑最常見的副反應(yīng)。長期使用雙膦酸鹽聯(lián)合治療時應(yīng)每日補(bǔ)充鈣和維生素D,，以減少低鈣血癥的發(fā)生,。嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率≤30ml/min）患者，應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整或延長輸注時間,。少數(shù)患者有發(fā)生頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn),，用藥期間避免包括拔牙在內(nèi)的口腔操作。

地諾單抗是以靶向核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）為靶點(diǎn)的全人源化單克隆抗體,，在體內(nèi)不會產(chǎn)生中和性抗體,，故幾乎不會產(chǎn)生耐藥。Stopeck等發(fā)表于2010年的一項(xiàng)隨機(jī)分組臨床試驗(yàn)比較了地諾單抗和唑來膦酸在延緩或預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者SRE方面的效果,。入組患者隨機(jī)接受地諾單抗皮下注射（n=1026）或唑來膦酸靜脈滴注（n=1020）,，結(jié)果顯示，地諾單抗組至首次SRE時間以及至首次和后續(xù)（多次）SRE時間均顯著優(yōu)于唑來膦酸組,。兩組OS,、疾病進(jìn)展時間（TTP）,、不良反應(yīng)發(fā)生率相似。唑來膦酸組腎毒性相關(guān)不良事件和急性期反應(yīng)發(fā)生率較高,；地諾單抗組低鈣血癥發(fā)生率較高,，下頜骨壞死發(fā)生率較低。

一項(xiàng)納入252例絕經(jīng)后輔助應(yīng)用AI乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明,，每6個月1次地諾單抗治療顯著增加了患者的骨密度（BMD）并可改善抗腫瘤治療引起的骨丟失（CTIBL）,，且不良反應(yīng)發(fā)生率并未增加。2015圣安東尼奧乳腺癌論壇的ABCSG-18研究結(jié)果顯示,，輔助地諾單抗治療可顯著降低絕經(jīng)后乳腺癌女性的骨折風(fēng)險(xiǎn),，并可減少絕經(jīng)后乳腺癌女性的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。鑒于地諾單抗在延遲或預(yù)防SRE方面優(yōu)于唑來膦酸,，且耐受性良好,、皮下注射方便，ASCO推薦地諾單抗作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的一線治療,。

TGF-β,、Src以及Wnt/Dkk1等信號通路與乳腺癌患者中破骨細(xì)胞的活性密切相關(guān)，其中中和性單抗及小分子抑制劑在臨床前動物模型中顯示良好的骨轉(zhuǎn)移預(yù)防和治療作用,，各項(xiàng)臨床研究也正在開展中,，有望為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者提供新的治療策略。

疼痛是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的主要癥狀,。止痛藥物治療應(yīng)遵循WHO三階梯止痛基本原則：首選口服及無創(chuàng)給藥途徑，按階梯給藥,，按時給藥,，個體化給藥及注意具體細(xì)節(jié)。止痛藥物包括非甾體類抗炎止痛藥,、阿片類止痛藥,、輔助用藥,，止痛藥可與雙膦酸鹽類藥、放療等方法聯(lián)合應(yīng)用,。非甾體類抗炎藥是骨轉(zhuǎn)移疼痛治療的基礎(chǔ)用藥，當(dāng)止痛效果不佳或出現(xiàn)中,、重度疼痛時，推薦升級或聯(lián)合阿片類止痛藥,。發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛時可酌情加用抗抑郁藥,、抗驚厥藥等輔助藥物。江澤飛等研究表明,，負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉具有快速的止痛效果，減少了阿片類藥物的應(yīng)用劑量,，且毒副作用也無明顯增加。因此,，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識（2014）版中，對有嚴(yán)重疼痛的轉(zhuǎn)移性骨痛患者推薦使用伊班膦酸負(fù)荷劑量,，用于快速緩解疼痛,。

乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高,，其治療以緩解疼痛,、預(yù)防和治療SRE、延長患者生存時間,、提高生活質(zhì)量為主要目的,，全身藥物治療包括內(nèi)分泌治療、化療,、靶向治療,、骨改良藥物及止痛治療，必要時應(yīng)與手術(shù),、放療等局部治療相結(jié)合,，根據(jù)患者具體病情制訂個體化的綜合治療方案。盡管骨改良藥物使腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療有了較大進(jìn)展,，但開始用藥的時機(jī)、最佳藥物的選擇,，用藥時間及安全性尚有爭議，有待進(jìn)一步研究,。隨著乳腺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制的進(jìn)一步闡明,，各類新型治療靶點(diǎn)不斷應(yīng)用于臨床,，有望為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療帶來廣闊前景,。