喜樹堿類藥物毒性機制模式圖

喜樹堿類藥物是細胞毒類藥物的重要代表，也是當(dāng)前臨床使用最為廣泛的一類細胞毒類藥物,，在腫瘤臨床治療中占有不可替代的重要地位,。中國科學(xué)院上海藥物研究所多年來致力于喜樹堿類藥物的抗腫瘤新藥研發(fā)，自主研發(fā)的喜樹堿類候選新藥希明替康目前正在進行臨床 Ib 期研究,。已經(jīng)完成的臨床 Ia 期試驗顯示,，希明替康人體耐受性好、安全性高,、低劑量顯效,、安全窗口廣，顯示出極富潛質(zhì)的應(yīng)用前景,。然而,，與其它的細胞毒類藥物一樣，喜樹堿類藥物嚴重的毒性問題極大地制約了其臨床應(yīng)用,。其中,，遲發(fā)性腹瀉是喜樹堿類藥物最嚴重的毒性反應(yīng)，臨床發(fā)生率高達 40%,，且個體差異大,，嚴重者可致患者死亡,。一直以來，因機制不明,，目前在臨床上僅能在腹瀉發(fā)生之后采用對癥治療的手段,，收效甚微，嚴重制約藥物臨床獲益,。

針對上述問題,，上海藥物所腫瘤藥理團隊在大力推進自主新藥研發(fā)的同時，與中科院上海生命科學(xué)研究院研究員孫兵課題組合作,，開展了喜樹堿類藥物的毒性機制研究,，旨在為喜樹堿類藥物的個性化治療提供依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)喜樹堿類藥物能引起腸道上皮細胞釋放雙鏈 DNA（dsDNA）,，后者被外泌體攜帶（exosome）進入微環(huán)境的固有免疫細胞,，激活 AIM2 介導(dǎo)的炎癥小體反應(yīng)，導(dǎo)致腸道局部炎性損傷,，是喜樹堿類藥物所致腹瀉的核心機制,。基于該機制,，研究采用臨床樣本證實 dsDNA 是喜樹堿類藥物的毒性標志物,。該研究首次揭示喜樹堿毒性機制，發(fā)現(xiàn)喜樹堿類藥物的毒性標志物和緩解毒性發(fā)生的聯(lián)合用藥方案,，為臨床規(guī)避毒性發(fā)生,，增加臨床獲益提供理論依據(jù)，也為細胞毒類藥物的個性化治療提供重要的理論依據(jù),。

該研究工作于 4 月 14 日在線發(fā)表在國際期刊《細胞研究》（Cell Research）上,。研究得到了中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技 A 類專項“個性化藥物——基于疾病分子分型的普惠新藥研發(fā)”的支持，以及國家自然科學(xué)基金委和科技部有關(guān)項目的資助,。

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