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關(guān)鍵詞：心肌病 定義 分型 爭(zhēng)議 修訂 陳玉成 前言 心肌疾病是一大類病因復(fù)雜多樣和臨床表現(xiàn)繁多的疾病,。由于病因和發(fā)病機(jī)制不明,，因此多年來(lái)對(duì)于心肌病的定義和分型模糊不清。對(duì)于心肌病進(jìn)行系統(tǒng)和清晰的分類一直是各國(guó)心臟病學(xué)家和研究人員關(guān)注的熱點(diǎn),。到目前為止,，已經(jīng)有不同的國(guó)家和組織對(duì)于心肌病的定義和分類進(jìn)行了研究，相繼發(fā)布了多個(gè)關(guān)于心肌病定義和分類的建議和共識(shí),，目前比較公認(rèn)的是1995年WHO心肌病定義和分型共識(shí),。隨著對(duì)于心肌病病因和發(fā)病機(jī)制不斷深入研究，近年AHA和ESC心肌心包疾病工作組結(jié)合近年對(duì)于心肌病分子遺傳和臨床研究進(jìn)展,，相繼發(fā)布了新的的定義和分類建議,，這些建議反應(yīng)了近年有關(guān)領(lǐng)域研究的迅猛發(fā)展，但由于研究水平和局限,，尚有許多問(wèn)題未得到清楚的結(jié)論,，因此也帶來(lái)了對(duì)于心肌病定義和分類的困惑。 1 心肌病定義分型起源和演變歷史 心肌?。╟ardiomyopathy）名稱在1957年首次提出,，此后對(duì)于不同表現(xiàn)的心肌病命名五花八門，缺乏統(tǒng)一的規(guī)則,。1968年世界衛(wèi)生組織對(duì)于心肌病的定義為“一種病因多樣,，具體不明的心臟疾病,，常表現(xiàn)為心臟長(zhǎng)大伴心力衰竭”（1）,。在1980年，世界衛(wèi)生組織（WHO/ISFC）首次對(duì)于心肌病的定義和分類統(tǒng)一,，心肌病定義為“原因不明的心肌疾病”（2）,。并且根據(jù)疾病病理形態(tài)改變分為擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病,、限制型心肌病,。同時(shí)將已知原因的或明確由其他系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的心肌病變歸為特異性心肌疾病。但是,，在對(duì)特異性心肌疾病的定義中排除了明確由高血壓,、瓣膜病、冠心病和先心病所導(dǎo)致的心肌病變,。隨著對(duì)于心肌病病因和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí),，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了其他新的心肌病的類型,，到1995年,，世界衛(wèi)生組織（WHO/ISFC）再次對(duì)于心肌病的定義和分類進(jìn)行了修訂,，并成為目前為大家廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)。此后分子心臟病學(xué)研究的飛速發(fā)展,，不同心肌疾病的分子機(jī)制被揭示，基于分子遺傳機(jī)制新的心肌病的分型應(yīng)運(yùn)而生,，逐漸出現(xiàn)了近年的美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)心肌病工作組和歐洲心臟協(xié)會(huì)心肌和心包疾病工作組的新分型建議,。 2 1995年心肌病定義,、分型及評(píng)價(jià)（3） 基于既往在心肌病定義和分型上的模糊不清，同時(shí)基于對(duì)于新的心肌病表型的發(fā)現(xiàn),，形成了1995年WHO/ISFC的心肌病定義分型。心肌病定義為“伴隨心臟功能異常和心肌疾病”,，該報(bào)告中保留了心肌病和特異性心肌病的分類,。對(duì)于心肌病引入了新的亞型，共分為5類,，擴(kuò)張型、肥厚型,、限制型,、致心律失常型右室心肌病/發(fā)育不良和未定型心肌病。其中,，致心律失常型右室心肌病/發(fā)育不良和未定型心肌病首次歸入心肌病的分型當(dāng)中。未定型心肌病主要包括一些在病理生理機(jī)制上難歸入明確的四類心肌病中的少見心肌疾病,，如：心臟致密化不全、心內(nèi)膜彈力纖維增生,、心臟無(wú)明顯擴(kuò)大的心功能不全以及線粒體病等,。對(duì)于心律失常性疾病和傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病當(dāng)時(shí)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到同原發(fā)性心肌病發(fā)病有相似之處,，但在當(dāng)時(shí)并未歸入心肌病當(dāng)中,。同時(shí)，繼續(xù)保留了特異性心肌病的分類,，特異性心肌病定義為：由心臟或其他系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的心肌疾病,。在對(duì)特異性心肌病的分類中，將缺血性,、瓣膜性、高血壓性和炎癥性心肌病的分型引入,，同時(shí)，將內(nèi)分泌性,、圍產(chǎn)期和中毒性心肌病繼續(xù)保留為特異性心肌病的亞類,。 同既往分類相比,，1995年的分型更為系統(tǒng),，納入了新發(fā)現(xiàn)的致心律失常型右室心肌病/發(fā)育不良,，同時(shí)將特異性心肌病的分類規(guī)范,，但缺陷也非常明顯,。對(duì)于原發(fā)性心肌病的分型中存在有分型方法的矛盾，如肥厚型心肌病和擴(kuò)張型心肌病主要基于病理解剖分型,，而限制型心肌病和致心律失常型右室心肌病卻基于病理生理進(jìn)行定義，同時(shí)未定型心肌病則納入一大類病理生理不明確的疾病,，因此,，其分類是模糊的。同時(shí),，試圖統(tǒng)一特異性心肌病的命名,，納入缺血性、瓣膜性和高血壓性心肌病又是特異性心肌病的范圍過(guò)于寬泛,，產(chǎn)生混淆,。 3 近十年心肌病基礎(chǔ)研究主要進(jìn)展 自1995年WHO心肌病分型建議提出后,，近十年心肌病的研究取得了突出的進(jìn)步,，最大的進(jìn)步在于各種分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用使我們對(duì)于心肌病的病因的發(fā)病機(jī)制得以闡明。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),，1/3左右的擴(kuò)張型心肌病為家族遺傳性疾病,，常伴有骨骼肌和神經(jīng)肌肉病變。家族性擴(kuò)張型心肌?。o(wú)論是常染色體遺傳還是X連鎖遺傳）基因缺陷為編碼蛋白的基因突變?nèi)鐮I(yíng)養(yǎng)障礙基因,、糖蛋白,、肌聚多糖和destroglycans（4）。肥厚型心肌病是一種常染色體顯性遺傳的家族遺傳性疾病,，為肌力產(chǎn)生障礙的原發(fā)性肌原纖維疾病,，同編碼收縮蛋白的基因缺陷有關(guān)，已發(fā)現(xiàn)的相關(guān)有β肌球蛋白重鏈基因,、肌球蛋白連接蛋白C,、atropomyosin和肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I等（5）,。致心律失常性右室心肌?。ˋRVC）,，呈常染色體顯性或隱性遺傳,，為細(xì)胞連接性疾病,，即確保心肌細(xì)胞間機(jī)械性連接的橋粒蛋白發(fā)生異常。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)編碼橋粒斑蛋白,、盤狀球蛋白,、plakophilin,、橋粒核心糖蛋白和橋粒糖蛋白的基因突變同該病的發(fā)生有關(guān)（6）,。長(zhǎng)QT綜合征和短QT綜合征為鉀通道突變所致,，Brugada綜合征和Lenegre病為鈉通道病(SNC5A)。兒茶酚胺依賴性室性心動(dòng)過(guò)速為控制肌漿網(wǎng)中的鈣釋放的肉桂堿受體突變所致,，這些疾病表現(xiàn)出不同種類的心律失常（7）,。從傳統(tǒng)意義病理學(xué)上看,，這些疾病無(wú)心臟結(jié)構(gòu)的異常，但從分子水平而言,，這些疾病均是有基因突變大致相應(yīng)蛋白異常所致,。這些疾病是否納入心肌疾??？同時(shí),，臨床中也有新的種類的疾病發(fā)現(xiàn),，如應(yīng)激性心肌?。═ako Tsubo 心肌?。w入哪類？基于以上進(jìn)展,，制定新的分型已經(jīng)十分必要,。2006年AHA對(duì)于心肌病的分型正是基于以上進(jìn)展提出,。 4 2006年AHA心肌病定義,、分型及評(píng)價(jià)（8） 心肌病的定義更新為“一組臨床表現(xiàn)為多種多樣的心肌疾病，具有結(jié)構(gòu)異常和(或)電異常,，由各種原因通常是遺傳原因造成，常表現(xiàn)為心室異常肥厚或擴(kuò)張,，但也可以正?！?。此分類仍然沿用了原發(fā)性和繼發(fā)性的分類,，原發(fā)性心肌病指“僅限于心肌或主要累及心肌的疾病”,，繼發(fā)性心肌病指“心肌病變是全身性疾病的一部分（多器官受損）”,。原發(fā)性心肌病分為三種類型（遺傳性、獲得性和混合性）,，將心臟結(jié)構(gòu)正常的原發(fā)性電紊亂（離子通道?。┖蚅enegre病也歸入心肌病，摒棄了未定型心肌病,。在繼發(fā)性病中排出了由高血壓,、瓣膜病、冠心病和先心病所導(dǎo)致的心肌病變,，而專指由浸潤(rùn)性疾病,、蓄積性疾病,、中毒性疾病,、心內(nèi)膜疾病,、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,、神經(jīng)肌肉疾病、營(yíng)養(yǎng)缺乏性疾病,、自身免疫性疾病和電解質(zhì)平衡紊亂導(dǎo)致心肌病變,。 2006年AHA心肌病定義和分型建議同既往分型相比具有顯著的不同。首先在定義上拓展了心肌病的范圍,，由結(jié)構(gòu)異常的疾病發(fā)展到明確提出單純的電生理異常也應(yīng)包含其中,，同時(shí)在定義中明確強(qiáng)調(diào)了遺傳病因。其分類也完全顛覆了過(guò)去以來(lái)疾病病理生理進(jìn)行分型的原則,，采用了病因特別是分子遺傳為基礎(chǔ)的分型方法,，分為了遺傳性,、獲得性和混合性心肌病。強(qiáng)調(diào)了對(duì)于此類疾病進(jìn)行遺傳檢測(cè)的重要性,。但是,，此種分型的缺陷也明顯，相對(duì)忽視了病理生理分型對(duì)于臨床診斷和治療的指導(dǎo)作用,。比如：同為原發(fā)性遺傳性心肌病,，肥厚型和傳導(dǎo)系統(tǒng)異常疾病在診斷和治療上就有極大的不同。 5 2008年ESC心肌病定義和分型（9） 2008年初,，ESC心肌病和心包疾病工作組就1995年WHO/ISFC 的心肌病分類的修訂發(fā)表了相關(guān)聲明,。在該申明中，心肌病定義為非冠狀動(dòng)脈疾病,、高血壓,、瓣膜病和先天性心臟缺陷導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)和功能異常的心肌疾病。而對(duì)于心肌病的分型采用了以病理生理為主導(dǎo)的分型方式,，將心肌病分為五種類型（肥厚型,、擴(kuò)張型、致心律失常性,、限制型和未定型）,。在五種分型中結(jié)合疾病是否有遺傳性/家族性這一特征再進(jìn)行劃分，分為家族性/遺傳性心肌病和非家族性/非遺傳性兩大類,。這一分類摒棄了繼發(fā)性心肌病大類,。否認(rèn)單純電紊亂為心肌病，從而將離子通道病和傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病排除在心肌病范疇之外,。 這一分類的特點(diǎn)在于簡(jiǎn)潔明了,，以病理生理為主導(dǎo)的分類適合臨床的診斷和治療，摒棄了繼發(fā)性心肌病大類旨在避免混淆,。但是這一分類接受了分子遺傳作為心肌病主要發(fā)病這一事實(shí),，并應(yīng)用在分類當(dāng)中。這一分型最大缺點(diǎn)在于否認(rèn)了大量的由于心臟外的疾病導(dǎo)致心肌病變的特殊性,，將不同的繼發(fā)性心肌疾病簡(jiǎn)單地根據(jù)病理形態(tài)劃分如不同亞類,，如心臟淀粉樣變就分別歸入了肥厚型和限制型心肌病。同時(shí),，多系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的心肌疾病顯然同原發(fā)的心肌疾病在發(fā)病機(jī)制和治療上有很大的不同,，這容易造成臨床診斷和治療的混亂。 6 當(dāng)前在心肌病定義和分型中的爭(zhēng)議（10,，11） AHA和ESC分別發(fā)布了不同的心肌病定義和分型建議,，由于各自對(duì)于心肌病定義和分型原則的差異，彼此爭(zhēng)議較多,。首先,，在有關(guān)分型的原則上,，ESC仍然堅(jiān)持采用病理形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)進(jìn)行心肌病的分型，這一點(diǎn)同1995年WHO的分型原則相同,，但是,，AHA的分型則主要依據(jù)是由有遺傳基礎(chǔ)分為了遺傳性、獲得性和混合型,，對(duì)于心肌病遺傳機(jī)制的強(qiáng)調(diào)尤為明顯,。以上兩種分型原則孰優(yōu)孰劣尚有爭(zhēng)議。但對(duì)于分子遺傳機(jī)制納入分型標(biāo)準(zhǔn)這一點(diǎn),，兩種分型中均有采納,，ESC分型中也引入了家族遺傳性和非家族遺傳性這一概念，從這點(diǎn)意義上講,，大家達(dá)到了共識(shí),。第二,，從臨床實(shí)用性上看,，ESC分型強(qiáng)調(diào)基于臨床診療過(guò)程中，病史,、查體和影像學(xué)的檢查是認(rèn)識(shí)疾病的實(shí)際過(guò)程,，基于形態(tài)學(xué)的分型更加適用和貼近臨床。AHA的分型雖然采用了遺傳學(xué)為主導(dǎo)的分型方式,，但同時(shí)保留了原來(lái)的形態(tài)學(xué)分型名稱如擴(kuò)張型,、肥厚型、限制型,、致心律失常型右室心肌病/發(fā)育不良,。因此，也不能完全說(shuō)AHA分型脫離了臨床,。但是,，由于分子遺傳檢測(cè)手段的復(fù)雜和技術(shù)限制，現(xiàn)在還很難在臨床中應(yīng)用分子檢測(cè)進(jìn)行疾病的診斷和分型,，因此,，基于遺傳基礎(chǔ)進(jìn)行臨床分型目前在臨床中很難實(shí)現(xiàn)。最大的爭(zhēng)議在于離子通道疾病納入遺傳性心肌病的范圍,。從AHA對(duì)于心肌病的新定義來(lái)看,，離子通道疾病納入，但是,，由于基于離子通道基因突變導(dǎo)致的疾病中不光有現(xiàn)在已知的心律失常型疾病,，同時(shí)，近年的研究尚發(fā)現(xiàn)了,，家族性擴(kuò)張型心肌病也同離子通道的突變有關(guān),，同時(shí),，離子通道基因突變尚可造成心肌以外的器官和系統(tǒng)發(fā)生病變，因此,，離子通道心肌病引入可能過(guò)于泛化而帶來(lái)現(xiàn)有心肌病分型中混亂,。 7 小結(jié) 心肌病是一大類臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣的疾病，對(duì)于其病因和發(fā)病機(jī)制我們一直知之甚少,，但是,，分子心臟病學(xué)時(shí)代的到來(lái)促進(jìn)了我們對(duì)于心肌病的認(rèn)識(shí)，近年有關(guān)心肌病的定義和分型爭(zhēng)議既反映了我們對(duì)于心肌病認(rèn)識(shí)的進(jìn)展,，但也同時(shí)真實(shí)的反映出了我們?cè)谛募〔〔∫蚝桶l(fā)病機(jī)制上認(rèn)識(shí)的局限性,。中國(guó)自1999年接受采納1995年WHO心肌病定義和分型標(biāo)準(zhǔn)后（12），尚無(wú)新的統(tǒng)一的分型標(biāo)準(zhǔn),，而我國(guó)心血管同仁近年在心肌病分子遺傳機(jī)制上不斷取得了中國(guó)特色的研究成果,，這些成果理應(yīng)為大家接受和分享。因此,，期盼中國(guó)自己的結(jié)合了中國(guó)同行研究成果的心肌病定義和分型建議出現(xiàn),，以指導(dǎo)中國(guó)同行將來(lái)的實(shí)踐。 參考文獻(xiàn) 1 Abelmann WH. 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