作者：俞悅1 周愛萍1 曾益新2

單位：1.中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院  2.北

隨著基因測序技術的發(fā)展,，胃癌的精準治療時代已經到來,。傳統(tǒng)的 Lauren 分型及WHO分型缺乏對治療預后的預測，基因亞型也許可以更好地指導治療,。腫瘤基因組圖譜研究網絡發(fā)布的原發(fā)胃癌全基因測序結果根據不同的分子標志物將胃癌分為 4 個亞型（EBV 型,、MSI 型、GS 型及 CIN 型）,。新的分子分型有望成為篩選目標患者,、判斷預后及尋找潛在治療靶點的重要依據。

在目前眾多臨床研究的分子靶點中,，抗人表皮生長因子體2（human epidermal growth factor receptor 2,，HER2）是臨床意義最明確 、應用最廣泛的一個,。HER2 是人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor,，EGFR）家族蛋白的一員，作為酪氨酸激酶受體在調節(jié)細胞增殖,、分化和生存等眾 多行為過程中發(fā)揮重要作用,。胃癌中 HER2 陽性率約為 12%～20%。曲妥珠單抗是針對 HER2 受體 細胞膜外部分的單克隆抗體，通過與 HER2 細胞膜外 Ⅳ區(qū)結合,，阻斷下游磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 3-kinase）PI3K/AKT 和 Ras/MEK 腫瘤細胞信號傳導 從而發(fā)揮抗腫瘤作用,。在隨機、前瞻性Ⅲ期多中心的臨床研究（ToGA 研究）中,，首次對比了人源化 HER2 單克隆抗體曲妥珠單抗聯合 5-Fu 順鉑的治療方案與單純化療組在初治 HER2 陽性胃癌中的療效,。結果顯示聯合曲妥珠治療組的腫瘤應答率、疾病進展時間 ,、應 答持續(xù)時間及中位無進展生存期（progression- free survival，PFS）,、總生存期（overall survival,，OS）均顯著長于對照組。ToGA 研究奠定了曲妥珠單抗在 HER2 陽性胃癌一線治療中的基礎地位,。近年來,，眾多研究對曲妥珠單抗在適應證以外的應用及其它抗 HER2 靶向藥物的臨床療效進行了深入探討。本文就目前 HER2 陽性胃癌治療的最新進展進行綜述,，以明確今后研究方向,，從而指導臨床實踐。

1. 一線治療

目前,，多項研究證實曲妥珠單抗聯合 5-Fu/卡培他濱 順鉑以外的多個化療方案均有突出的療效,。 HerMES 研究是一項探討曲妥珠在臨床胃癌治療中 應用的研究。該研究對 383 例接受一線曲妥珠單 抗治療的 HER2 陽性晚期胃癌患者進行了中期生存 分析,，結果顯示僅有 28.7%的患者接受了 5-Fu/卡培 他濱 順鉑的化療方案,。盡管 50.7%的患者接受了其 它方案化療（如 5-Fu 順鉑 亞葉酸鈣占 14%、5-Fu 奧沙利鉑 亞葉酸鈣占 13%,、5-Fu 奧沙利鉑 多西他 賽占 10%,、卡培他濱單抗占 6%、曲妥珠單抗單藥占 3%,，其中不含鉑方案占 48%）,，全部患者中位 PFS 仍 達到了 7.73 個月，與 ToGA 研究的 6.7 個月相似,，且曲 妥珠單抗治療期間患者總體健康狀態(tài)［EORTC QLQ-30（生存質量）］和角色功能評分均保持穩(wěn)定,。

S-1 順鉑是亞洲地區(qū)局部進展期胃癌的標準治療方案之一，在探討曲妥珠單抗聯合 SP 方案一線治 療療效的 HERBIS-1 研究中,，全部 56 例患者的中位 總生存期（median overall survival,，mOS）、PFS,、疾病進展時間分別為 16.0,、7.8、5.7 個月，展示了曲妥珠聯合 SP 方案在 HER2 陽性轉移性胃癌治療中良好的抗腫瘤活性和應用前景,。此研究結果得到了 Chua 等研究的證實,。同樣有效的聯合方案還有曲妥珠聯合 XELOX（奧沙利鉑 卡培他濱）。CGOG1001 研究中,， 51 例 HER2 陽性胃癌患者接受了曲妥珠單抗聯合 XELOX 方案化療,，有效率達到66.7%、中位PFS和mOS 分別為9.2個月,，19.5個月,。

曲妥珠單抗聯合不同化療藥物的一線治療方案 使 HER2 陽性胃癌的客觀緩解率（objective response rate，ORR）提高至 60％以上,，OS 達到 16.0～20 個月,。 不同方案聯合應用的安全性及有效性不僅夯實了曲 妥珠單抗在 HER2 陽性轉移性胃癌中的基礎治療地 位，而且拓寬了臨床應用的范圍。目前曲妥珠單抗 一線聯合治療的研究匯總見表 1。

2. 二線治療

曲妥珠在一線治療中的良好療效使研究者更加 關注其在二線治療中的表現,。紫杉類是晚期胃癌 5- Fu 類化療失敗后可選用的二線方案之一,。在 HER2 陽性胃癌二線靶向治療的研究中，紫杉醇是常用的 聯用化療藥。Dai 等回顧性分析表明，既往未接受 過曲妥珠單抗治療的 5-Fu 治療失敗的患者二線應用 曲妥珠單抗加紫杉類的方案治療有效，PFS 和 OS 分 別可達 6.8 個月及 16.0 個月,。這一結果得到了多中 心Ⅱ期臨床試驗 JFMC45-1102 研究的驗證。該研 究中,，46 例 5-Fu 治療失敗的 HER2 陽性晚期或復發(fā) 胃癌患者接受了曲妥珠單抗 紫杉醇的二線方案治療,，獲得了 5.1 個月的中位 PFS 及 16.8 個月的 OS。曲 妥珠單抗 紫杉醇的聯合方案可以成為既往未接受 曲妥珠單抗治療,、氟尿嘧啶類治療失敗后的 HER2 陽 性患者的治療選擇,。

3. 跨線治療

Li 等的多中心前瞻性觀察研究進一步探討了 一線曲妥珠單抗治療進展后二線繼續(xù)應用曲妥珠單 抗治療可能帶來的獲益。研究中 59 例一線曲妥珠單 抗治療失敗后的患者被分為曲妥珠單抗 化療聯合治療組和單純化療組,，結果顯示聯合組的 PFS 較單純化療組顯著延長（3.1 個月 vs. 2.0 個月,，P=0.008）。提示曲妥珠單抗一線治療失敗后繼續(xù)應用曲妥珠單抗仍可獲益,。

4.轉化及新輔助化療

對于 HER2 陽性的局部進展期胃癌,，多項研究顯 示曲妥珠單抗聯合化療是高度有效的新輔助治療方 案。2014 年美國腫瘤臨床學會（ASCO）年會上報道 的 HER-FLOT 研究是探討曲妥珠單抗聯合 FLOT 圍 手術期治療 HER2 陽性局部進展胃食管腺癌治療療 效的Ⅱ期臨床試驗,。研究結果顯示,，4 個周期曲妥珠 單抗聯合 FLOT 新輔助化療方案達到主要研究終點［手術標本病理完全緩解率（pathologic complete remission，pCR）］,，在 52 例評價標本中 pCR 率為 23%,。 另一項發(fā)表于 2015 年 ASCO 年會的多中心Ⅱ期臨床研究-NEOHX 試驗探討了曲妥珠單抗 卡培他濱/奧沙利鉑圍手術期治療 HER2 陽性可切除 GC/EGJ 腺癌的療效。最終 3 個周期 XELOX-T 新輔助化療方案 18 個月的主要研究終點為 71%，達到預期分析決斷點（70%）,。圍手術期 XELOX T 方案治療 HER2 陽性可 切除 GC/EGJ 腺癌可行,，療效確切，ORR 和 pCR 率分 別為 39%和 8%,。

對于不可手術切除的 HER2 陽性轉移性胃癌,，曲 妥珠單抗聯合 3 藥的化療方案結果較好。Mitsui 等選用了 DCS（多西他賽 順鉑 替吉奧）加曲妥珠單抗的聯合方案探討 HER2 靶向治療在 HER2 陽性胃癌 轉化治療中的有效性,。該研究納入的 16 例 HER2 陽 性不可切除轉移性胃癌患者中,，遠處淋巴結轉移患 者 11 例（68.8%）、肝轉移 7 例（43.8%）,、腹膜轉移 4 例（25%）,、肺轉移 2 例（12.5%）、骨轉移和卵巢轉移各 1 例（6.3%）,，其中 9 例（56.3%）患者存在>2 處的轉移灶。16 例患者分別獲得了高達 100%應答率和 56.3% 的手術轉化率,。未手術患者的 mOS 為18.6 個月,，轉化手術的 mOS 未達到。高應答率和手術轉化率提示 HER2 靶向治療在 HER2 陽性胃癌轉化治療中的重要作用,，使 DCS-T 成為未來 HER2 陽性不可切除胃癌轉化治療或新輔助化療的可能治療策略,，目前相關的Ⅲ期臨床研究正在進行中。

除了曲妥珠單抗外,，目前臨床上應用及在研的 HER2 靶向藥還包括帕妥珠單抗和抗體-藥物偶聯物 等,，它們分別通過結合 HER2 的不同部位發(fā)揮抗腫瘤 作用。 帕妥珠單抗及抗體-藥物偶聯物 T- DM1 在 HER2 陽性乳腺癌中的療效已被肯定,，兩類藥物 在 HER2 陽性胃癌中的臨床研究正在進行中,。

1. 帕妥珠單抗 

與曲妥珠相似，帕妥珠單抗是一種人源化 HER2單克隆抗體,。帕妥珠單抗結合于 HER2 受體胞外Ⅱ 區(qū),，抑制 HER2 同源或異源二聚體形成，繼而阻止下 游信號傳導,。目前曲妥珠聯合帕妥珠 多西他賽 的治療方案已成為 HER2 陽性晚期乳腺癌一線治療 的優(yōu)選方案,。在胃癌中，探討不同劑量帕妥珠單抗 聯合曲妥珠單抗加化療安全性的 JOSHUA 研究已證 明了雙靶向治療的耐受性和安全性良好,，并為Ⅲ期臨 床研究提供了帕妥珠的參考劑量（840/840 mmHg）,。 正在進行中的隨機對照 JACOB 試驗將對帕妥珠聯合 曲妥珠治療的有效性和安全性做更深一層的探討和 解答。

2.抗體-藥物偶聯物

抗體-藥物偶聯物（antibody- drug conjugate,， ADC）,，是由靶向特定位點的單克隆抗體和細胞毒藥 物通過化學鍵連接而成。曲妥珠單抗的抗體-藥物 偶聯物與細胞表面 HER2 受體結合后通過內吞作用 進入細胞，發(fā)揮藥物細胞毒作用,，同時曲妥珠單抗發(fā) 揮靶向和抗腫瘤作用,。T-DM1-曲妥珠單抗和美 登素的抗體藥物已成為目前 HER2 陽性晚期乳腺癌 二線治療的優(yōu)選藥物。然而在胃癌中,，探討TDM1 聯 合紫杉類對比單純紫杉類化療在 HER2 陽性晚期胃 癌二線治療有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗 GATS? BY研究未能獲得陽性結果（2016 年ASCO年會報道）,。

目前，一種新的抗 HER2 抗體和拓撲異構酶 I 抑制劑的抗體藥物復合物 DS-8201a 的臨床前研究已完 成,。 在體內外藥理學試驗和動物模型中,，DS-8201a 表現出良好的抗腫瘤活性和耐受性。甚至在 HER2 高表達但 T-DM1 耐受的患者腫瘤移植物（patient-derived xenograft,，PDX）模型中,，DS-8201a 亦能 發(fā)揮有效作用。DS- 8201a 可能成為T-DM1 耐藥 HER2 陽性腫瘤治療的有效選擇,。

血管內皮生成因 子（vascular endothelial growth factor,，VEGF）在胃癌組織中普遍高表達（免疫組織化 學法），VEGF 和其受體是目前胃癌靶向治療的另一個重要靶點,。盡管抗血管生成藥物在一線治療中未能獲得顯著的生存獲益,，但在二線治療方中，多個研究表明 VEGFR2 的單克隆抗體雷莫盧單抗聯合化療的治療方案能顯著延長 HER2 陽性患者的 OS,?？寡苌芍委熓悄壳巴砥谖赴┒€治療的基礎治療之一。

臨床和臨床前研究提示貝伐珠單抗在部分腫瘤 治療中可以克服曲妥珠單抗耐藥,。多個臨床研 究探討了兩者聯用在 HER2 陽性晚期胃癌中的安全 性和有效性,。2015 年 ASCO 年會上報道的Ⅱ期 MEG?CA 研究，采用了卡培他濱 奧沙利鉑 貝伐珠單抗 曲妥珠單抗的治療方案,。結果顯示,，納入的 35 例患 者中位 PFS 為 13.9 個月，中位 OS 為 21.7 個月,。Meulendijks 等的Ⅱ期臨床研究探討了 3 藥方案聯合雙靶向治療的有效性,。納入的 25 例患者一線治療接受貝伐 曲妥珠單抗 DOC（多西他賽 順鉑 卡培他濱） 的聯合方案 ，PFS 和 OS 分別為 10.8 個月和17.9 個 月,。上述研究表明雙靶點雙靶向聯合傳統(tǒng) 2 藥及3藥的化療方案在 HER2 陽性胃癌治療中的療效和安全性良好,，貝伐珠單抗和曲妥珠單抗聯合有協同效應。

上述聯合抗血管生成藥物的臨床研究結果為抗 HER2 治療提供了新的思路,，未來應考慮在 HER2 陽 性轉移性胃食管癌中開展相應的隨機對照Ⅲ期研究,。

盡管抗 HER2 治療療效顯著，但大多數應用曲妥珠單抗的胃癌患者最終產生獲得性耐藥,。研究表明 ,，HER2 家族的其它受體如 HER3 的表達增強和 HER2-HER3 高水平異源二聚體化,，Met 和 HER2 通路之間的交互作用，HER2下游通路 PI3K/AKT/ mTOR異常激活均是獲得性耐藥的可能原因,。2015 年 ASCO 年會上報道的研究中對 24 例曲妥珠單抗治療前及治療進展后的 HER2 陽性胃癌患者進行二次取材,，二代測序的結果顯示曲妥珠耐藥后的腫瘤組織存在多個新出現的基因變異，且不同患者進展后的突變基因不同,。42%和 21%的患者分別有 CDK 和 PI3K/AKT/mTOR 信號通路的激活,，PTEN 和 MET 的突變發(fā)生率均為 4% ，EGFR 擴增率為 8%,， HER3,、HER4 擴增的患者均占4%。再次證實了HER2獲得性耐藥是多基因,、多通路共同參與的復雜 過程,，同時也說明動態(tài)基因檢測的必要性，應根據基 因檢測結果對不同患者實行個體化治療,。

阿法替尼是強效的 EGFR,、HER2、HER4 的不可逆阻斷劑,。2014 年 ASCO 年會報道的Ⅱ期臨床研究中,，19 例曲妥珠單抗失敗的晚期胃癌患者，接受阿法替尼 40 mg/日,，2 例獲得部分緩解,，6 例疾病穩(wěn)定,，疾 病控制率為 42.1%,。結果提示，阿法替尼在治療曲妥珠單抗難治性的 HER2 轉移性胃食管癌中存在一定的臨床療效,，值得進一步深入研究,。

基因分子分型的研究表明傳統(tǒng)病理學中看似相同或相似的胃癌實際上是異質性極強的疾病。無論一線還是二線治療,，曲妥珠單抗聯合不同的化療方案均顯示了突出的療效,，在局部進展期胃癌新輔助和晚期胃癌的轉化性治療中，有望發(fā)揮更為重要的作用,。曲妥珠單抗與其他靶點藥物聯用的協同增效作用是進一步增強 HER2 治療療效的新思路,。多次活檢和動態(tài)基因檢測提供了克服 HER2 瘤內異質性及不同抗 HER2 治療獲得性耐藥機制的解決方法。新藥和新研究必將使 HER2 這一精準醫(yī)療代表性分子標志物的潛在臨床效用發(fā)揮到極致,，未來 HER2 陽 性晚期胃癌治療選擇將更加多樣化,，不同患者的治 療將更加精準化、個體化,。

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