原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是指原發(fā)于腦,、脊髓,、眼或軟腦膜的淋巴瘤，大多數(shù) PCNSL 為 B 細胞起源,，形態(tài)及病理特征與彌漫大 B 細胞淋巴瘤（diffuse large B- cell lymphoma，DLBCL）相似,，WHO （2008）造血與淋巴組織腫瘤分類已經(jīng)將原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的 DLBCL 歸類為一個獨立實體,。

PCNSL 占腦腫瘤的 3%，95% 以上為 DLBCL,，好發(fā)于 50-70 歲者,，起病至就診時間多在 2-3 個月以內(nèi)。由于抗 HIV 藥物的應(yīng)用，繼發(fā)于 HIV 感染者發(fā)病率有下降趨勢,，而無 HIV 感染者的發(fā)病率有升高趨勢

PCNSL 患者主要表現(xiàn)為精神狀態(tài)的改變,、顱內(nèi)壓增高如頭痛、惡心嘔吐及視乳頭水腫以及局部壓迫癥狀,，包括癲癇,、記憶力減退、行走不穩(wěn),、視野障礙,、言語模糊以及輕度偏癱。除了腦部受累,，還有 10%-20% 患者有眼部受累,，表現(xiàn)為視物模糊或者訴有“漂浮物”。

由于 T 細胞起源的以及其他類型的 PCNSL 發(fā)生率極低,，且大多僅限于個案報道,，故本文我們主要針對 CNS 的 DLBCL 的診斷和治療進展進行綜述。

一,、PCNSL 的診斷

（一）影像學(xué)

顱腦影像學(xué)檢查對于 PCNSL 臨床診斷與鑒別診斷具有重要作用,。下面就幾種主要檢查方法進行介紹。

1．MRI：PCNSL 的 MRI 特征是在 TIWI 呈等或稍低信號,，T2WI 呈稍低,、等或高信號，單個或多個同質(zhì)病變,，較局限,，邊緣不規(guī)則，90% 病變周圍伴有不同程度的水腫,，通常能夠接觸到腦脊液表面,，增強后腫瘤明顯均勻一致增強是本病的特點，為血腦屏障破壞使對比劑滲透到細胞外間隙的結(jié)果,。

壞死,、邊緣強化、出血及鈣化并不常見,。在免疫缺陷患者,，可見多發(fā)病灶呈環(huán)狀強化。60%-70% 的患者腫瘤為單發(fā)病灶,，80%-90% 的病灶位于小腦幕上,。免疫缺陷患者的臨床表現(xiàn)與免疫功能正常患者有所不同,，前者為多發(fā)病灶且?guī)缀蹙橛卸嘞到y(tǒng)損害,。

2．灌注加權(quán)成像（Perfusion- weighted imaging,，PWI）：PWI 可以準(zhǔn)確反映腫瘤血管生成的程度，PCNSL 為乏血管腫瘤,，故 PWI 特征性的表現(xiàn)為腫瘤雖然對比增強明顯而血流灌注量不明顯增加,，但通透性明顯增加?？膳c高級別神經(jīng)上皮腫瘤鑒別,。

3．彌散加權(quán)成像（Diffusion- weighted imaging，DWI）和表觀彌散系數(shù) (apparent diffusion coefflcient,，ADC)：受腫瘤細胞特性影響,，如核質(zhì)比大以及腫瘤細胞密集、細胞外間隙小等原因使彌散減少,，DWI 呈高信號影,，ADC 為等信號或低信號。PCNSL 的 ADC 值低于高級別神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤,。

4．磁共振波譜 (magnetic resonance spectroscopy,，MRS)：MRS 可以半定量檢測到活體組織器官的能量代謝，在顯示組織的生化特征方面優(yōu)于傳統(tǒng) MRI,。PCNSL 患者 N- 乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate,，NAA）下降，脂質(zhì),、乳酸和膽堿峰增高,，雖不具特異性，但對預(yù)后的評估具有一定意義,。

5．18 氟 - 脫氧葡萄糖 PET（18Fluoro-deoxyglucose positron emission tomography,，18FDG- PET）：18FDG- PET 對典型的 PCNSL 組織的攝取比正常腦白質(zhì)高 2.5 倍，通常能夠肉眼識別腫瘤組織,。通過 FDG 攝取量能夠鑒別 PCNSL 及其他惡性腦腫瘤,，尤其是膠質(zhì)母細胞瘤，然而 18FDG-PET 對于不典型 PCNSL 如彌散性損害則敏感性較低,。1FDG-PET 對患者早期初始治療后評價治療反應(yīng)有幫助,。

PCNSL 的影像學(xué)檢查具有一定特點，但影像學(xué)檢查有其局限性,，尤其不典型病例難以與其他顱內(nèi)腫瘤及疾病相鑒別,，對于影像學(xué)提示 PCNSL 患者，尚需立體定向活檢等檢查進行確診,。

（二）立體定向活檢

立體定向活檢是明確診斷最有效的方法,，有報道活檢的敏感性在 90% 以上，值得注意的是,，檢查前一定要避免使用糖皮質(zhì)激素以免降低檢出率。

PCNSL 患者的腫瘤細胞表達 B 細胞表面標(biāo)志（如 CD19、CD20,、CD79a）,。Camilleri-Broet 等對 83 例 PCNSL 患者腫瘤細胞進行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn) 55.5% 表達 Bcl-6,，92.6% 表達多發(fā)性骨髓瘤致癌蛋白 -1(multiple myeloma oncogene protein l,MUM-1),，51.2% 同時表達 Bcl-6 及 MUM1，被認為是“活化的生發(fā)中心 B 細胞”來源,。

40.2% 只表達 MUM1,，均不表達漿細胞標(biāo)志（如 CD38、CD138）,。有報道稱 PCNSL 患者的腫瘤細胞表面還表達 CD10,。PCNSL 具有較高的增殖活性，Ki- 67 陽性指數(shù)為 50%-70%,，甚至超過 90%,。

腫瘤細胞一般呈彌漫性生長，瘤細胞浸潤周圍正常的腦組織,，也可見瘤細胞在正常腦組織的小血管周圍形成袖套,，該征象為 PCNSL 所特有。瘤細胞周圍?；煊蟹磻?yīng)性炎癥滲出物,，如 CD4 CD8 T 細胞，非瘤性 B 細胞,，巨噬細胞,，活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞及活化的星形膠質(zhì)細胞。

該方法是確診 PCNSL 的主要手段,，但活檢時可導(dǎo)致出血甚至更嚴重并發(fā)癥,，尤其是腦干周圍病灶更應(yīng)特別注意。

（三）腦脊液分析

在某些情況下,，由于病變的位置而無法進行活檢,。由于 PCNSL 是一種高侵襲性腫瘤，鑒別腦脊液中的標(biāo)志物則成為盡快明確診斷的手段之一,。

1．細胞病理學(xué)及流式細胞術(shù)分析：腦脊液細胞病理分析是診斷腦膜惡性腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn),，80% 的 PCNSL 患者有軟腦膜受累，然而,，Pappenheim 染色的細胞病理學(xué)檢查的敏感性和特異性都較低,，需要反復(fù)腰穿才可能診斷。因此多數(shù)患者仍需采取免疫細胞化學(xué)方法（如檢測 B 細胞表面標(biāo)志包括 CD20,、CD10,、Bcl-6,、MUM1 及 Ki-67）進行輔助診斷。

流式細胞術(shù)檢測是目前診斷很多血液系統(tǒng)惡性腫瘤的重要方法,，該方法的優(yōu)點還在于需要的樣本細胞數(shù)較少,，根據(jù)細胞大小、胞內(nèi)顆粒復(fù)雜程度及表面抗原分析,，能夠區(qū)分出淋巴瘤細胞及反應(yīng)性淋巴細胞,。

一項回顧性研究納入 35 例累及 CNS 的淋巴細胞增殖性疾病患者，結(jié)合流式細胞免疫表型分析及細胞病理學(xué)檢查的方法,，相比單獨采用細胞病理學(xué)檢查,，腦脊液檢出率增加 50%。

另一項研究也表明,，采用流式細胞術(shù)可提高惡性淋巴瘤的檢出率,。最近有研究者檢測 30 例 PCNSL 患者腦脊液，發(fā)現(xiàn)流式細胞術(shù)的敏感性為 23.3%,，而細胞病理學(xué)方法為 13.3%,。

2．蛋白標(biāo)志：腦脊液蛋白分析包括抗凝血酶、可溶性 CD27,、免疫球蛋白輕鏈,，可輔助診斷 PCNSL。腫瘤組織中高表達的 MYC,、Bcl-2 及 Bcl-6 可能預(yù)示著不良預(yù)后,。

3．miRNA：在很多腫瘤包括白血病和淋巴瘤患者中都發(fā)現(xiàn)存在 miRNA 的異常表達。在腦脊液中也發(fā)現(xiàn)了 miRNA,，腦脊液中 miRNA 比細胞具有更高的穩(wěn)定性,，有報道稱，相比炎性 CNS 疾病或其他神經(jīng)性疾病,，PCNSL 患者腦脊液中 mir-21,、mir-19Bl、mir92Al 顯著增高,，因此可以作為鑒別診斷的方法之一,。

腦脊液細胞病理學(xué)等檢查是 PCNSL 的輔助診斷措施之一。檢查前要仔細評估,，對于顱內(nèi)壓增高患者要慎重,，腰椎穿刺可能導(dǎo)致腦疝等并發(fā)癥。

二,、PCNSL 的治療

由于 PCNSL 對化療和放療均敏感,，因此階段性的完全緩解是可能的。然而與其他淋巴瘤相比,，效果仍不盡人意,。目前針對 PCNSL 的治療效果主要通過回顧性研究,、病例分析及無對照Ⅱ期臨床試驗進行評估。

（一）外科手術(shù)

手術(shù)摘除腫瘤可能暫時緩解神經(jīng)癥狀,，但無益于預(yù)后,。目前，對于影像學(xué)檢查考慮為 PCNSL 的患者通過立體定向活檢及神經(jīng)病理分析明確腫瘤性質(zhì),。在立體定向活檢前，應(yīng)避免使用激素類藥物,，否則可能會干擾 PCNSL 組織病理診斷,。然而對于可能危及生命的顱內(nèi)高壓等情況，可在活檢前使用激素,。

（二）放射治療

20 世紀(jì) 90 年代,，單純?nèi)X放射治療（WBRT）作為 PCNSL 患者的基本治療，完全緩解率為 80%-90%,，然而,，即便照射劑量達 60 Gy，所有患者幾乎仍會復(fù)發(fā),，中位總生存期僅為 12-16 個月,，10%-29% 的患者可達 5 年生存期。

隨后,，臨床試驗發(fā)現(xiàn)對患者進行全腦放療之后繼以大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）治療具有較好療效,，并且能延長患者生存期，放,、化療結(jié)合患者的完全緩解率為 69%-87%,，中位無進展生存（PFS）期為 24-40 個月。

然而長期隨訪發(fā)現(xiàn),，老年患者放,、化療聯(lián)合治療后會出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)損害（如癡呆）和死亡。一項對 551 例 PCNSL 患者的隨機Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示,，HD-MTX 治療后,，無論是否給予全腦照射，患者的總生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（32.4 個月對 37.1 個月,，P=0.700）,。

（三）化療

化療在治療 PCNSL 中具有重要地位，然而由于 CNS 存在血一腦脊液屏障（BBB）,，使得化療效果受到一定限制,。與外周淋巴瘤相比，治療時要注意：

①劑量相對要大,；

②選擇能通過 BBB 的藥物,。根據(jù)藥物能否通過 BBB 可將藥物分為 3 組：

①藥物幾乎無法通過 BBB,，效果十分有限，如蒽環(huán)類,、長春新堿,、環(huán)磷酰胺；②藥物具有中等能力通過 BBB,，能夠大劑量使用以達到在 CNS 的治療濃度,，如 MTX、阿糖胞苷（Ara-C）,；③使用常規(guī)濃度即可在 CNS 達到治療濃度,，如糖皮質(zhì)激素和替莫唑胺。

CHOP（環(huán)磷酰胺,、阿霉素,、長春新堿、潑尼松）方案對 PCNSL 幾乎無效,，與單獨使用 HD-MTX 相比,，加用 CHOP 方案也并不能改善預(yù)后。大劑量化療過程中要注意患者血液學(xué)不良反應(yīng)和其他臟器功能損傷,，定期檢測肝,、腎功能及血清乳酸脫氫酶水平。

1．HD-MTX：HD-MTX 是治療 PCNSL 的主要手段,，有研究者探討三種不同劑量 MTX 的療效：WBRT 前給予 MTX 1g/m2,，患者 3 年總生存率為 45%-50%；WBRT 前每 2-3 周給予 MTX 3.5 g/m2,，每 3 周 1 次,，維持 2-4 個周期，息者 3 年總生存率為 32%-47%,；WBRT 前每 2 周給予 MTX 8 g/m2,，患者 3 年總生存率為 33%-35%。

值得注意的是,，使用 MTX 8 g/m2 的患者中有 45% 由于肌酐清除功能受損而不得不減少劑量,，而 MTX 3.5 g/m2 組幾乎沒有患者需要減少劑量。因此,，權(quán)衡用藥安全性及療效,，MTX 3.5 g/m2 方案是最好的選擇。保持腦脊液及腫瘤組織內(nèi)有效的 MTX 濃度是提高治療效果的預(yù)后因素之一,，為此,，目前主張 MTX 靜脈用藥，維持 4-6h 給藥時間，也有研究者主張維持 3-4 h 給藥時間,。

2．大劑量 Ara-C（HD-Ara-C）：有研究者提倡在 MTX 的基礎(chǔ)上加用 HD-Ara-C,。近期對 79 例 PCNSL 患者的一項隨機試驗顯示，給予 4 個周期 HD-MTX（3.5 g/m2）,，單獨使用或者加用 HD-Ara-C（2g/m2,，1 日 2 次，第 2-3 天）,，隨后均給予 WBRT,，完全緩解率分別為 18% 和 46%（P=0.006），3 年總生存率為 32% 和 46%（P=0.070）,，說明合用 HD-Ara-C 能明顯改善 PCNSL 患者的生存,。

值得注意的是，MTX 與 HD-Ara-C 合用,，血液學(xué)不良反應(yīng)會因此增加，應(yīng)注意預(yù)防感染及出血等并發(fā)癥,，建議在具體用藥時要根據(jù)患者情況及條件調(diào)整用藥,。

3．利妥昔單抗：由于 PCNSL 以 B 細胞腫瘤為主，利妥昔單抗可能有效,。然而,，作為一種大蛋白，利妥昔單抗很難進入到 CNS,。德國研究者對 1 222 例患者進行回顧性分析,，結(jié)果顯示利妥昔單抗聯(lián)合 CHOP 方案能夠抑制 DLBCL 患者腫瘤細胞對 CNS 的浸潤。但在一項對 399 例患者的研究中法國研究者并沒有得到一致的結(jié)論,。

Feugier 等對 30 例 PCNSL 患者采用利妥昔單抗與 HD-MTX 聯(lián)合治療,，完全緩解率達 78%，患者 2 年總生存率為 67%,。利妥昔單抗在 PCNSL 中的確切作用還有待商榷,。

4．其他藥物：具有良好 CNS 滲透作用的糖皮質(zhì)激素和其他烷化劑，如替莫唑胺,、異環(huán)磷酰胺,、亞硝基脲、甲芐肼已經(jīng)被納入到 PCNSL 聯(lián)合化療方案中,。類固醇可誘導(dǎo)惡性 B 細胞凋亡,，影響診斷故活檢前應(yīng)避免使用，只有當(dāng)患者有腦疝可能立即威脅生命時才可使用,。另外還需注意預(yù)防長期使用類固醇激素而導(dǎo)致的免疫抑制,。

替莫唑胺是口服烷化劑，具有良好的安全性并可以通過 BBB,，有研究結(jié)果顯示其治療復(fù)發(fā) / 難治性 PCNSL 患者的完全緩解率達 25%,。Salamoon 等對 40 例確診 PCNSL 患者給予替莫唑胺聯(lián)合 HD-Ara-C 及 MTX 治療,，結(jié)果顯示接受該方案治療的患者完全緩解率為 85%，部分緩解率為 15%,，5 年生存率為 77%,，藥物不良反應(yīng)在可接受范圍，但其是否能作為 PCNSL 的一線治療方案,，尚需更大規(guī)模的臨床試驗予以證實,。

異環(huán)磷酰胺可提高患者完全緩解率，抑制腫瘤進展,，但具有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率,，尤其不適用于老年患者。噻替派可與 HD-MTX,、HD-Ara-C,、去甲氧柔紅霉素及 WBRT 聯(lián)合使用，在Ⅱ期臨床試驗中,，患者中位 PFS 期為 13 個月,，5 年生存率為 41%，但部分患者有嚴重不良反應(yīng),，藥物相關(guān)死亡率為 10%,。甲芐肼聯(lián)合 HD-MTX 及長春新堿廣泛應(yīng)用于 PCNSL 聯(lián)合化療方案中，隨后給予 WBRT 及 HD-Ara-C,，患者的 5 年生存率為 32%,。

雙氯乙基亞硝脲可作為聯(lián)合化療的一部分或者白體干細胞移植的預(yù)處理。托泊替康是拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑,，與替莫唑胺均具有良好的 CNS 生物利用率,，在復(fù)發(fā) / 難治性 PCNSL 治療中具有較好前景，完全緩解率為 19%,，患者 1 年總生存率為 39%,。因此，替莫唑胺與托泊替康是復(fù)發(fā) / 難治性 PCNSL 很好的選擇,。

PCNSL 的治療仍然是一個難題,，各地治療方法各異。201 3 年 NCCN 指南對 PCNSL 的治療進行了新的修改：Karnofsky 功能狀態(tài)（KPS）評分≥40 分者,，給予 HD-MTX 為基礎(chǔ)的化療,，根據(jù)疾病對治療的反應(yīng)及患者的一般情況決定是否進行 WBRT，需注意的是 WBRT 可能增加神經(jīng)毒性,，尤其是對年齡 >60 歲的老年患者,。

如果腦脊液檢查惡性細胞增多或脊柱 MRI 有陽性發(fā)現(xiàn)，均應(yīng)考慮鞘內(nèi)化療；如果眼部檢查為陽性（如惡性葡萄膜炎）,，應(yīng)考慮全腦放療或眼內(nèi)化療,。對于即便使用激素治療后 KPS 評分仍 <40 分者應(yīng)給予 WBRT，有助于誘導(dǎo)患者對治療的反應(yīng)性,，減少 CNS 的發(fā)病率,，提高患者生活質(zhì)量；如果腰椎穿刺或脊柱 MRI 陽性,，考慮鞘內(nèi)化療 局部脊柱放療,。

治療后疾病進展或復(fù)發(fā)的 PCNSL 患者應(yīng)考慮進一步化療（全身或鞘內(nèi)）、再次放療或給予最佳支持治療,，也可考慮大劑量化療序貫造血干細胞移植,。

三、PCNSL 的預(yù)后

年齡和體能狀態(tài)是影響 PCNSL 患者預(yù)后的重要因素,，一項多中心回顧性研究的結(jié)果提示預(yù)后較差的 5 個因素包括：①年齡>60 歲,；②采用美國東部腫瘤協(xié)作組 (EasternCooperative Oncology Group，ECOG) 評分標(biāo)準(zhǔn)評價體能狀態(tài)為 2-4 級,；③血清乳酸脫氫酶增高,；④腦脊液蛋白質(zhì)含量增高；⑤腦實質(zhì)深部受累,。

也有研究認為只有年齡和體能狀態(tài)對預(yù)后判斷有意義。在病理形態(tài)學(xué)方面,，血管增生提示預(yù)后不良,，反應(yīng)性血管周圍 T 細胞浸潤提示預(yù)后良好。

綜上所述,，由于發(fā)病部位的特殊性及發(fā)病率相對較低,，一直以來對于 PCNSL 的認識落后于其他部位的淋巴瘤。目前,，對于 PCNSL 的分類以 2008 年 WHO 造血及淋巴組織腫瘤分類為準(zhǔn),，其中以 DLBCL 為主要類型。MRI,、PET-CT 等影像學(xué)檢查有初步診斷作用,，定向活檢為主要確診手段，部分適宜患者行腦脊液檢查可以明確診斷,，新的生物標(biāo)志 miRNA 等有助于診斷及判斷預(yù)后,。

根據(jù) 2013 年 NCCN 指南及有關(guān)文獻，HD-MTX 和（或）HD-Ara-C 為 PCNSL 患者的主要治療手段,，全腦放療可作為補充和解救方案,。造血干細胞移植及生物靶向治療需要積累更多資料。對于 HIV 感染者應(yīng)早期進行抗病毒治療，可能有助于預(yù)防 PCNSL 發(fā)生,。PCNSL 的診斷與治療雖有不少進展,，但仍存在許多難題，在今后的工作中建議多中心合作為 PCNSL 的診治尋求新的途徑,。

文章摘自《中華血液學(xué)雜志》2014 年 5 月第 35 卷第 5 期 P771-773