患者,，45歲男性,，1年前診斷為癲癇和IgG k鏈性多發(fā)性骨髓瘤，就診于神經(jīng)內(nèi)科門診,，表現(xiàn)為右手無(wú)力,、感覺(jué)異常,，左臂近端無(wú)力、痛覺(jué)減退以及右足感覺(jué)異常。上述癥狀起病較急,，發(fā)病前2周開(kāi)始出現(xiàn)彌漫性非瘙癢性皮疹,。由于對(duì)硼替佐米,，環(huán)磷酰胺,，依托泊苷，順鉑,，卡菲偌米布,，自體造血干細(xì)胞移植的治療反應(yīng)欠佳，患者已于1月前行同種異體造血干細(xì)胞移植,?；颊叻裾J(rèn)有既往頭痛、頸部疼痛,、神經(jīng)根性癥狀,、膀胱和腸道功能失調(diào)及步態(tài)失衡。

各項(xiàng)檢查示生命體征,、精神狀態(tài),、顱神經(jīng)均為正常。軀干和四肢可見(jiàn)斑丘疹,，未見(jiàn)節(jié)段性分布,。運(yùn)動(dòng)檢查示：（醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)[MRC] 2/5）左側(cè)頸5-6神經(jīng)支配的肌肉，和右側(cè)尺神經(jīng)支配的肌肉肌無(wú)力(MRC 4/5),，其余肌肉肌力和肌張力均正常,。除肱二頭肌和肱橈肌腱反射消失外，其余反射均為1+。跖反射正常,。右足外側(cè)緣和第四,、五趾針刺覺(jué)減弱。其它神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征,。

思考問(wèn)題

1.多發(fā)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)缺失的鑒別診斷有哪些,？

2.哪些疾病可能會(huì)在病程中出現(xiàn)皮疹？

多發(fā)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能缺失既可發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病又可發(fā)生于周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病程中,。中樞性病因包括脫髓鞘病變,、代謝性疾病、多灶性腦梗死,、膿腫或肉芽腫等,。周圍神經(jīng)疾病可有多神經(jīng)根神經(jīng)病、臂叢或腰叢神經(jīng)病,、單根神經(jīng)受累的神經(jīng)病等,。該患者的臨床表現(xiàn)可定位于右側(cè)尺神經(jīng)和腓腸神經(jīng)、左側(cè)頸5-6神經(jīng)根和臂叢神經(jīng)上干分支,。有趣的是，患者左前臂并無(wú)感覺(jué)異常表現(xiàn),。值得注意的是,，該患者在發(fā)病前沒(méi)有代謝性神經(jīng)病（如糖尿病,、維生素缺乏或發(fā)病前酒精濫用）的癥狀及相關(guān)危險(xiǎn)因素,。這種非連續(xù)分布的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能缺失癥狀結(jié)合下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷體征（左上肢反射缺如）高度提示多發(fā)性單神經(jīng)病。許多疾病如糖尿病,、免疫介導(dǎo)的脫髓鞘疾病,、血管炎、感染性疾?。ㄈ缛R姆病,、帶狀皰疹）、多重壓迫損傷（如遺傳性壓迫易感性神經(jīng)?。┑染蓪?dǎo)致多發(fā)性單神經(jīng)病,。目前觀點(diǎn)多不認(rèn)為骨髓瘤會(huì)直接累及左臂叢和頸神經(jīng)根而導(dǎo)致痛覺(jué)缺失。

對(duì)于已接受同種異體造血干細(xì)胞移植的患者而言,，伴隨神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)的皮疹是很重要的發(fā)現(xiàn),。皮膚活檢證實(shí)了皮疹的出現(xiàn)是因移植物抗宿主病所致。移植物抗宿主病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可因中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累（腦炎,、脊髓炎）或周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累（急性或慢性脫髓鞘神經(jīng)病,、肌炎）所致。我們認(rèn)為是免疫介導(dǎo)的神經(jīng)病和移植物抗宿主病的并發(fā)癥導(dǎo)致了該患者出現(xiàn)了上述神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。目前觀點(diǎn)多不認(rèn)為帶狀皰疹或血管炎性神經(jīng)病會(huì)引起皮疹和痛覺(jué)缺失,。

思考問(wèn)題

1,、 在這一部分，你會(huì)考慮予該患者行哪些檢查,？

2,、 多發(fā)性骨髓瘤和周圍神經(jīng)病有何聯(lián)系？

神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)和肌電圖有助于定位損傷部位和鑒別軸突病變和脫髓鞘性神經(jīng)病,。脫髓鞘病變支持免疫介導(dǎo)機(jī)制,，而其他大多數(shù)神經(jīng)病則主要表現(xiàn)為長(zhǎng)度依賴性的軸索病變?；颊叩碾娚頇z測(cè)顯示右前臂尺神經(jīng)有神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯,、F波潛伏期延長(zhǎng)、尺側(cè)感覺(jué)神經(jīng)刺激的反應(yīng)電位缺失,。左側(cè)腋窩和肩胛部的復(fù)合肌肉動(dòng)作電位值在正常值的低限,，但由于化療注射位點(diǎn)的影響而不能與右側(cè)測(cè)量值進(jìn)行對(duì)比比較。前臂外側(cè)皮膚感覺(jué)反應(yīng)電位有輕微不對(duì)稱,，左側(cè)相對(duì)右側(cè)下降25%,。小腿感覺(jué)反應(yīng)電位正常，右下肢,、雙上肢其他部位感覺(jué)反應(yīng)電位正常,。肌電圖示雙上肢及相應(yīng)的頸椎椎旁肌無(wú)自發(fā)放電活動(dòng)。左側(cè)三角肌,、岡下肌,、肱二頭肌、右尺神經(jīng)支配的肌肉可見(jiàn)正常運(yùn)動(dòng)單位募集電位減少,。右側(cè)尺神經(jīng)有傳導(dǎo)阻滯,、左側(cè)腋窩和肩胛部復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅減小、自發(fā)電活動(dòng)減少,、運(yùn)動(dòng)單位募集明顯減少表明脫髓鞘疾病累及左臂叢上干和右側(cè)尺神經(jīng),。小腿感覺(jué)電位正常而足外側(cè)針刺覺(jué)查體異常提示感覺(jué)刺激部位的近端周圍神經(jīng)有脫髓鞘病變。

圖  神經(jīng)肌肉超聲,，C+ 矢狀位 T1像,，F(xiàn)LAIR 軸向 T2像   

（A）神經(jīng)肌肉超聲示右前臂中部尺神經(jīng)局部增大灶（遠(yuǎn)端距肘部12.5 cm），右側(cè)尺神經(jīng)橫截面積（CSA）17 mm ² ,，左側(cè) 6 mm²（正常CSA為6.3 6+1.0 mm ²）,。（B）C+矢狀位 T1示小腦上部葉片和溝回點(diǎn)狀增強(qiáng)。（C）FLAIR 軸位 T2 像示左側(cè)大腦中央前回高信號(hào)病灶,。

超聲示右尺神經(jīng)局部增大,，與右前臂中部傳導(dǎo)阻滯區(qū)部位相對(duì)應(yīng)（圖A）,，這進(jìn)一步支持了脫髓鞘病變的結(jié)論。頸椎增強(qiáng)核磁未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)根增強(qiáng)及椎間孔處神經(jīng)受壓征象,。

血液檢查除了對(duì)IgG K鏈單克隆丙種球蛋白病診斷有意義外,，對(duì)周圍神經(jīng)病的其它病因分析意義不大。已報(bào)道的同種異體造血干細(xì)胞移植后繼發(fā)吉蘭巴雷綜合征病例中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)節(jié)苷脂的標(biāo)記物（GM1,，GD1a,，GD1b，GQ1b,，硫苷脂和MAG）,，在本例的檢查結(jié)果均是陰性的。

盡管頸椎增強(qiáng)核磁示骨髓瘤未累及神經(jīng)根,，但小腦周圍的軟腦膜可見(jiàn)增強(qiáng),。頭顱增強(qiáng)核磁示左側(cè)大腦半球中央前回?fù)p害，即對(duì)應(yīng)手的運(yùn)動(dòng)區(qū)（圖B和C）,。

腦脊液示蛋白1104 mg/dL (15–45mg/dL),，白細(xì)胞231(0–5/mL)，紅細(xì)胞2 (0/mL),，葡萄糖157 mg/mL (40–80 mg/dL),。腦脊液免疫固定電泳顯示IgG單克隆蛋白。細(xì)胞學(xué)和流式細(xì)胞分析法證實(shí)腦脊液內(nèi)存在異常漿細(xì)胞,。PCR檢測(cè)巨細(xì)胞病毒,，單純皰疹病毒、EB病毒,、水痘-帶狀皰疹病毒均為陰性。這些結(jié)果提示骨髓瘤擴(kuò)散累及中樞神經(jīng)系統(tǒng),。

多發(fā)性骨髓瘤可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致多發(fā)性神經(jīng)病,。漿細(xì)胞病本身即可導(dǎo)致神經(jīng)病，如POEM綜合征（多發(fā)性神經(jīng)病變,、臟器腫大,、內(nèi)分泌失調(diào)、M-蛋白,、皮膚改變）,。其他病因包括輕鏈沉積的淀粉樣變性、冷球蛋白血癥,、漿細(xì)胞直接浸潤(rùn)神經(jīng)細(xì)胞,、椎體病變壓迫神經(jīng)根。含鉑的化療藥物,，硼替佐米,，沙利度胺可導(dǎo)致治療相關(guān)的神經(jīng)病,。目前尚無(wú)有效的治療方法來(lái)治療多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的多發(fā)性神經(jīng)病，甚至有報(bào)道表明治療多發(fā)性骨髓瘤會(huì)使神經(jīng)病變加劇惡化,?；熎陂g加用維生素B和抗氧化劑保護(hù)神經(jīng)的設(shè)想僅基于理論模型，目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)有效的數(shù)據(jù)支持其有效性,。而且增加新的藥物應(yīng)當(dāng)慎重,，因?yàn)槠渲械哪承┧幬锟赡軙?huì)干擾化療的效果。減少藥物劑量和延長(zhǎng)干預(yù)療程或可避免治療相關(guān)的神經(jīng)病,?？贵@厥藥、抗抑郁藥可用于治療神經(jīng)痛,。

糖皮質(zhì)激素、靜注免疫球蛋白,、血漿置換及其他免疫調(diào)節(jié)方法可用于治療免疫介導(dǎo)的神經(jīng)病,。該患者入院后，給予靜注高劑量甲潑尼龍來(lái)治療其免疫介導(dǎo)的神經(jīng)病和移植物抗宿主病,?；颊咂ふ詈透杏X(jué)功能異常有所改善，但運(yùn)動(dòng)功能缺失無(wú)變化,。開(kāi)始鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)骨髓瘤,。曾考慮予行全腦放射治療，但患者臨床病情惡化,，出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)（而未實(shí)施）,。盡管此前患者的癲癇發(fā)作已經(jīng)得到很好的控制，但是病情進(jìn)展累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)可能誘發(fā)了此次癲癇的發(fā)生,。將患者轉(zhuǎn)至姑息治療病房繼續(xù)治療,，患者于29天時(shí)死亡。

多發(fā)性骨髓瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)相當(dāng)罕見(jiàn),，在病例中的比例不足1%,。多發(fā)性骨髓瘤可播散至軟腦膜，浸潤(rùn)神經(jīng)根或神經(jīng),，累及大腦和脊髓,。其生存期很短（平均2-6個(gè)月），但是聯(lián)合應(yīng)用鞘內(nèi)化療和放療或可延長(zhǎng)生存期,。

該病例表明多發(fā)性骨髓瘤及其治療會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一系列神經(jīng)病變（如表所示）,。該患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有2個(gè)罕見(jiàn)的病因: ⑴ 繼發(fā)于移植物抗宿主病的免疫介導(dǎo)的脫髓鞘神經(jīng)病 ⑵ 多發(fā)性骨髓瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng),。由于與神經(jīng)癥狀同時(shí)出現(xiàn)的皮疹，多灶感覺(jué)運(yùn)動(dòng)缺失,，右側(cè)尺神經(jīng)明顯的脫髓鞘病變,，現(xiàn)有觀點(diǎn)多認(rèn)為此種神經(jīng)病變的機(jī)制是免疫介導(dǎo)。由于病程較短的問(wèn)題,，不太考慮硼替佐米導(dǎo)致的免疫介導(dǎo)的神經(jīng)病變,。盡管臂叢核磁有助于定位診斷，但是在出現(xiàn)明顯的骨髓瘤腦膜炎之前,，我們未予患者行額外的MR檢查,。核磁（腦實(shí)質(zhì)和軟腦膜損害）和腦脊液分析已證實(shí)多發(fā)性骨髓瘤直接播散累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。有趣的是,，患者最初出現(xiàn)的右手無(wú)力是由于尺神經(jīng)病變,。然而隨著疾病進(jìn)展，患者出現(xiàn)患肢的靈活性變差,，這可能是由于左側(cè)大腦中央前回受損,。可能是患者既往癲癇病史和此次多發(fā)性骨髓瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累促進(jìn)了癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生,。盡管多發(fā)性骨髓瘤的診斷尚未統(tǒng)一,，但其影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制是肯定不同的。

表   多發(fā)性骨髓瘤的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

(The end)