冠狀動脈微循環(huán)及評估方法簡介

曹軻 郭麗君

作者單位：100191 北京大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科

通訊作者：郭麗君,，電子信箱：[email protected]

【關(guān)鍵詞】 冠狀動脈微循環(huán),； 冠狀動脈疾病,； 功能評估

Assessment of coronary microcirculation and function

【Key words】 Coronary microcirculation,； Coronary artery disease； Functional assessment

        心臟屬于高耗能器官,。靜息狀態(tài)下,，心肌代謝的攝氧量即可達血液氧含量的60%～80%^[1],。因此，在運動等應(yīng)激狀態(tài)下,，心臟難以通過提高組織的攝氧能力來滿足心肌耗氧量增加的需求,，而絕大部分是通過增加心肌血流量來保證心肌代謝的氧需要量^[1]。心肌微循環(huán)占冠狀動脈循環(huán)組成的95%,，通過局部代謝產(chǎn)物,、內(nèi)皮、神經(jīng)內(nèi)分泌,、肌源性等多種因素發(fā)揮調(diào)控心肌血流量的作用,。研究顯示，冠狀動脈微循環(huán)功能異常是冠心病患者遠期預(yù)后不良的重要預(yù)測因素,。因此,，如何精確地對冠狀動脈微循環(huán)及整個冠狀動脈系統(tǒng)進行功能學(xué)評估變得非常重要。本文將回顧冠狀動脈血流調(diào)節(jié)的生理過程,，并介紹和討論冠狀動脈循環(huán)功能學(xué)的檢查技術(shù)，闡述其原理,、優(yōu)勢及局限性,。

       冠狀動脈系統(tǒng)由三個功能不同的部分構(gòu)成^[2]。最近端的心外膜大血管(直徑500 μm～5 mm),，主要起容量及傳導(dǎo)作用,，僅提供很小的血流阻力。當(dāng)動脈硬化斑塊限制冠狀動脈血流時,，則導(dǎo)致顯著的跨病變壓力階差,，產(chǎn)生明顯的心外膜冠狀動脈阻力。三個部分的中間部分為前小動脈(直徑100～500 μm),，對心肌血流僅產(chǎn)生有限的血管阻力,。最遠端的一個組成部分被稱為小動脈(直徑小于100 μm)，血流通過這部分血管后,，將有顯著的壓力丟失,，是冠狀動脈循環(huán)主要的阻力血管。前小動脈和小動脈組成微循環(huán),，又被稱為冠狀動脈阻力血管,。

        近端前小動脈主要通過感受局部血流對管壁造成的剪切力的變化來調(diào)節(jié)血管內(nèi)徑。這種現(xiàn)象又被稱為'血流介導(dǎo)的血管舒張'^[3],。Kuo等^[3]發(fā)現(xiàn)這一過程由內(nèi)皮產(chǎn)生的一氧化氮(NO)介導(dǎo),。此外，有研究顯示,，內(nèi)皮功能受損時,，一種被稱為內(nèi)皮來源的超極化因子(endothelium-derived hyperpolarizing factor,，EDHF)的表達上調(diào)，代替NO成為介導(dǎo)血管舒張的主要途徑^[4],。遠端前小動脈主要通過血管平滑肌對血管壁壓力改變的感應(yīng),，來調(diào)節(jié)血管內(nèi)徑，這一過程又被稱為'肌源性應(yīng)答'^[5],。有研究顯示,，肌源性應(yīng)答主要依賴于血管平滑肌細胞的鈣內(nèi)流，這一過程可能主要通過張力激活的L型鈣離子通道完成^[6],。

        小動脈主要通過對局部代謝產(chǎn)物的應(yīng)答,，調(diào)節(jié)冠狀動脈血管阻力及冠狀動脈血流量^[7]。心肌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物隨著心臟做功等級的不同而變化,，包括二氧化碳及活性氧,，如過氧化氫^[8]。這些代謝分子觸發(fā)的血流調(diào)節(jié)則由多種機制介導(dǎo),，包括ATP敏感的鉀離子通道及電壓門控的鉀離子通道^[9],。最終，無論是對自身局部代謝產(chǎn)物或是血管舒張藥物的應(yīng)答,，血管舒張都需要由血管平滑肌松弛來完成,。這一過程主要通過平滑肌細胞內(nèi)鈣離子濃度下降及肌球蛋白輕鏈磷酸化來實現(xiàn)^[10]。

        此外,，冠狀動脈阻力血管同時表達α1和β2腎上腺素受體及毒蕈堿受體,，并且同時被分布于血管壁上的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)(迷走神經(jīng))調(diào)控^[11]。自主神經(jīng)通路的微循環(huán)調(diào)控作用僅占次要地位,。

        不同因素對微循環(huán)血管的調(diào)控作用,，大部分均依賴于功能完好的血管內(nèi)皮細胞。內(nèi)皮細胞通過特殊的膜受體感受化學(xué)刺激(乙酰膽堿)或物理刺激(剪切力),，使得細胞內(nèi)鈣離子濃度增加,，進而激活一氧化氮合成酶(NOS)，產(chǎn)生內(nèi)皮來源的NO^[12],。NO擴散至內(nèi)皮下的平滑肌細胞,，與鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)合，增加細胞內(nèi)環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)濃度,，最終導(dǎo)致血管舒張,。

       經(jīng)胸多普勒超聲心動圖(transthoracic doppler echocardiography，TTDE)可以測量心外膜冠狀動脈內(nèi)的血流速度,，因此可無創(chuàng)評價冠狀動脈血流速度儲備(coronary blood flow velocity reserve,，CFVR)，即多普勒測得的最大充血狀態(tài)下舒張期峰流速與靜息狀態(tài)下舒張期峰流速的比值,。

        TTDE測量CFVR多選擇冠狀動脈左前降支(LAD)進行,，成功率可達90%,。多項研究表明，TTED測量獲得的冠狀動脈血流速與冠狀動脈內(nèi)多普勒測得的冠狀動脈血流速有很好的一致性^[13-14],，并可評估冠心病患者的預(yù)后^[15],。

        TTDE測量CFVR的局限性包括準(zhǔn)確性與操作者水平相關(guān)；除LAD外,，其他血管所得數(shù)據(jù)可信性較差,；難以區(qū)分心外膜血管狹窄與微循環(huán)障礙對心肌血流量的影響，僅能在排除大血管病變情況下用于評估冠狀動脈微循環(huán)功能,。

       正電子斷層掃描(positron emission tomography,，PET)通過持續(xù)監(jiān)測靜脈示蹤劑在循環(huán)及心肌中的放射性，進而繪制出示蹤劑在左心室及心肌中的時間-活性曲線,，從而獲得心肌攝取示蹤劑的動力學(xué)信息,，最終計算出心肌血流及灌注。常用的靜脈示蹤劑包括O-15標(biāo)記的水(H215O)^[16]和N-13標(biāo)記的氨(13NH3)^[17],。

        PET用于評估冠狀動脈微循環(huán)的最大優(yōu)勢在于,，無論是靜息狀態(tài)還是最大充血狀態(tài)，均能得到可靠的心肌血流數(shù)據(jù),。冠心病患者整體冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve,，CFR)<>PET檢查價格昂貴，花費時間長,，限制了其臨床廣泛應(yīng)用。同時,，其空間分辨率仍低于理想狀態(tài),，導(dǎo)致應(yīng)用PET很難評估微小區(qū)域的心肌血流異常^[18]。

       心肌磁共振(cardiac magnetic resonance,，CMR)利用釓造影劑的首過效應(yīng),，及T1相增強的特點，采用心電圖門控技術(shù)獲取心臟成像,。正常心臟首過期的心肌信號均勻增強,，之后進入造影劑洗刷期。當(dāng)某一區(qū)域信號增強延遲,，或持續(xù)低信號,，則提示該區(qū)域存在灌注異常^[19]。通過計算特定區(qū)域在靜息及最大充血時的信號強度曲線,，CMR還可定量計算冠狀動脈血流,。

        CMR評價的微循環(huán)狀態(tài)用微循環(huán)阻塞(microvascular obstruction，MVO)來反映,。T1相上MVO表現(xiàn)為在梗死區(qū)高信號背景上的低增強區(qū)域,。研究顯示CMR證實的MVO是遠期不良預(yù)后的獨立危險因素^[20],。

        CMR的局限性：首先，應(yīng)注意CMR負荷顯像過程中的邊緣暗區(qū)偽影,，它容易出現(xiàn)在左室心血池邊緣的心內(nèi)膜下,，需要與真正的灌注缺損區(qū)進行區(qū)分^[21]。第二,，為了獲得較好的圖像質(zhì)量,，CMR需要應(yīng)用相對大劑量的釓造影劑，臨床中需要監(jiān)測造影劑對腎功能的影響^[22],。最后,，心律失常、體內(nèi)植入物及幽閉恐懼癥等因素也阻礙了其應(yīng)用,。

       CFR被定義為冠狀動脈最大血流與靜息血流的比值^[23],。測量方法包括：(1)冠狀動脈內(nèi)多普勒導(dǎo)絲評價CFR：將多普勒導(dǎo)絲送入冠狀動脈血管內(nèi)(病變以遠)直接測量靜息和最大充血狀態(tài)下冠狀動脈內(nèi)血流速度，即可計算出CFR,。DEBATE研究顯示成功PCI術(shù)后靶血管CFR>2.5的患者,，無論是再發(fā)癥狀、再次血運重建,、再狹窄的幾率均低于CFR<>^[24],。近期研究顯示，心肌血流儲備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve,，FFR)降低而CFR正常的患者的預(yù)后與FFR及CFR均正常的患者基本相當(dāng)^[25],，再次表明了微循環(huán)功能障礙在冠心病預(yù)后中占有重要地位；(2)冠狀動脈內(nèi)熱稀釋曲線評價CFR：最新的雙重感應(yīng)導(dǎo)絲崁有溫度-壓力感受器,，能直接感受冠狀動脈內(nèi)溫度的變化,，可獲得靜息和最大充血狀態(tài)下的冠狀動脈內(nèi)熱稀釋曲線，采用血流平均傳導(dǎo)時間替代冠狀動脈流量速度來計算CFR,。文獻提示,，熱稀釋法評價的CFR與多普勒導(dǎo)絲測得的CFR有很好的相關(guān)性^[26]。

        然而,，盡管目前CFR<>CFR隨年齡,、性別不同存在很大的變異，并且受心率,、血壓,、心肌代謝、側(cè)支循環(huán)等多種情況影響^[27],。這些導(dǎo)致CFR的可重復(fù)性較低,，限制了其臨床應(yīng)用。

       微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR)是近年來用于臨床的微循環(huán)功能定量評價指標(biāo),，測量需要采用溫度/壓力導(dǎo)絲獲得冠狀動脈內(nèi)熱稀釋曲線和最大充血狀態(tài)下的冠狀動脈內(nèi)壓力,。研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)熱稀釋原理向冠狀動脈內(nèi)彈丸注射室溫生理鹽水的平均轉(zhuǎn)運時間與有創(chuàng)方法測得的血流速度呈負相關(guān)^[28],。因此,，平均傳導(dǎo)時間的倒數(shù)約等于血流速度。由于流量與阻力成反比,，而與跨心肌壓差成正比,，當(dāng)腺苷等藥物誘發(fā)心肌微循環(huán)最大擴張狀態(tài)下，微循環(huán)阻力最小跨心肌壓差等于冠狀動脈灌注壓,。整理公式后,，即為阻力等于灌注壓除以流量。因此,，IMR可以被定義為在微循環(huán)最大充血狀態(tài)下,，同步測量的遠端冠狀動脈內(nèi)壓力(Pd)與冠狀動脈內(nèi)彈丸注射生理鹽水的平均轉(zhuǎn)運時間(Tmn)的乘積，即IMR＝Pd×Tmn^[29],。與CFR不同,，IMR并不受心外膜動脈、心率,、靜息血管張力等條件影響,，具有很好的重復(fù)性。需要注意的是當(dāng)心外膜動脈存在嚴(yán)重狹窄時,，則建議引入動脈內(nèi)崁壓來矯正狹窄所造成的血流動力學(xué)影響,，校正公式為IMR＝Pa×Tmn×[(Pd-Pw)/(Pa-Pw)]^[30]，其中Pa為導(dǎo)管測得的主動脈內(nèi)壓力,，Pw代表冠狀動脈內(nèi)崁壓,，是在球囊充氣完全封堵管腔后壓力導(dǎo)絲測得的冠狀動脈內(nèi)壓力，它也被假設(shè)為是一種用于反映側(cè)支循環(huán)對灌注壓力影響的指數(shù),。

        目前，大多數(shù)關(guān)于IMR的文獻并未直接測量側(cè)支循環(huán)或考慮到心房壓力,、冠狀動脈血流停止時的真實壓力,，導(dǎo)致IMR用于測量冠狀動脈微循環(huán)功能的準(zhǔn)確性一直存在爭議。然而,，已有研究證明,，在ACS患者中，接受急診PCI患者術(shù)后IMR>40,，預(yù)示著更高的死亡率和更多的遠期心力衰竭^[31],。而在擇期PCI患者中，IMR亦被證實可用來評估手術(shù)相關(guān)的微循環(huán)損傷^[32]。尼可地爾作為一種K＋通道激動劑,，可激活內(nèi)源性eNOS,，從而導(dǎo)致冠狀動脈微循環(huán)擴張。有研究顯示,，尼可地爾可顯著改善急性心肌梗死患者急診PCI術(shù)后的IMR ^[33-34],，進而抑制遠期心血管不良事件。

       在過去20年間,，科學(xué)家逐漸認識到冠狀動脈微循環(huán)對心肌缺血影響的重要性,。由于無法直接從影像上觀察冠狀動脈微循環(huán)的解剖變化，評估其功能有一定困難,。但基于物理化學(xué)理論及微創(chuàng)導(dǎo)絲,、導(dǎo)管的發(fā)展，越來越多的有創(chuàng)生理學(xué)評估方法正應(yīng)用于對微循環(huán)及整個冠狀動脈系統(tǒng)功能進行評價,，并對臨床決策起到重要作用,。可以預(yù)見,，對于冠狀動脈微循環(huán)功能的評估,，將更多地增加人們對心肌缺血病因及病生理的理解，最終幫助明確診斷,、判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療,。