文章來源： 《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS） News Feature

“迷你飛船”在血管中潛行，通過血管壁上的小孔潛入腫瘤組織,，通過抗體識(shí)別并進(jìn)入腫瘤細(xì)胞,；一旦進(jìn)入細(xì)胞，這些“飛船”便釋放它們攜帶的貨物——抗癌藥物,，摧毀腫瘤細(xì)胞：任務(wù)至此圓滿完成,。

早在21世紀(jì)初，這種關(guān)于納米藥物的設(shè)想就經(jīng)常以動(dòng)畫片的形式向人們表明,，納米藥物或?qū)⑹菍?duì)抗腫瘤的靈丹妙藥,，可以找到并進(jìn)入腫瘤組織，將腫瘤細(xì)胞一網(wǎng)打盡,。

然而,，波士頓布萊根婦女醫(yī)院的內(nèi)科醫(yī)生兼生物材料學(xué)家Omid Farokhzad卻說，他現(xiàn)在一看到類似的視頻,，就感到非常尷尬,。他解釋道：“15年前，我們認(rèn)為,，如果將一些腫瘤靶向分子結(jié)合在納米顆粒表面,，它就可以進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。但是現(xiàn)在看來,，這個(gè)想法非常幼稚,?！?/span>

被動(dòng)（左上）/ 主動(dòng)靶向（右上）輸送納米藥物，淋巴回流系統(tǒng)受損（右下）促使納米藥物在腫瘤部位滯留,。（圖片來源：Science Translational medicine）

從理論上講,，納米藥物可以往患者身體任何需要治療的部位精準(zhǔn)地輸送一種或多種藥物，不僅可以增強(qiáng)藥物療效,，同時(shí)還可以避免傳統(tǒng)化療由于藥物全身作用導(dǎo)致的副作用,，而納米藥物所有這些優(yōu)勢(shì)都得益于納米顆粒的大小。納米藥物領(lǐng)域一個(gè)最核心的假設(shè)就是：如果納米顆粒足夠小,，它們就可以從腫瘤周圍疏松多孔的血管泄漏到腫瘤組織中,，但是這些顆粒又足夠大，不會(huì)通過正常血管滲透進(jìn)入正常組織,。基于這樣一種被動(dòng)靶向的策略,，這個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)有一系列成功的臨床試驗(yàn)，它們都利用納米顆粒攜載藥物,，避免它們?cè)谛呐K及其他非靶標(biāo)部位積累,，從而降低對(duì)正常組織的毒副作用。

與此同時(shí),，研究人員一直在嘗試提高納米顆粒針對(duì)腫瘤組織的主動(dòng)靶向能力,，但這更難實(shí)現(xiàn)。迄今為止,，人類腫瘤復(fù)雜混亂的生物學(xué)特性使大多數(shù)努力都付之東流,。

因此研究人員開始嘗試新手段，他們根據(jù)納米顆粒與細(xì)胞,、組織相互作用的數(shù)據(jù)對(duì)納米藥物進(jìn)行再造,。他們也在竭盡全力研究為什么納米藥物對(duì)某些病人和腫瘤有效,，對(duì)另一些卻無效,。在擺脫了這個(gè)領(lǐng)域不切實(shí)際的空想之后，納米藥物研究人員現(xiàn)在希望研發(fā)出一種名副其實(shí)的更有效的靶向治療方法,。

在剛剛過去的2016年,，納米藥物領(lǐng)域遭受重創(chuàng)，似乎讓納米技術(shù)科學(xué)家們開始發(fā)自內(nèi)心地自我反思,。5月,，由于臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望，股票業(yè)績不佳導(dǎo)致無力償還債務(wù),，位于馬薩諸塞州（譯注：華人習(xí)慣稱為麻?。?/span>劍橋市的一家世界頂級(jí)納米藥物公司——BIND Therapeutics宣布破產(chǎn)。這家由Farokhzad和MIT杰出化學(xué)工程師,、企業(yè)家Robert Langer共同創(chuàng)立的公司,，在創(chuàng)立之初就備受關(guān)注,。觀察人士對(duì)他們使用先進(jìn)的化學(xué)工程及計(jì)算機(jī)自動(dòng)設(shè)計(jì)技術(shù)進(jìn)行高分子納米顆粒設(shè)計(jì)的做法贊譽(yù)有加，這些技術(shù)可以讓高分子納米顆粒通過表面的腫瘤靶向分子,，主動(dòng)攻擊腫瘤細(xì)胞,。

納米藥物研究人員對(duì)BIND公司的策略報(bào)以很高的期望，結(jié)果卻功虧一簣,，讓人扼腕嘆息,，然而隨后5月發(fā)表的一篇關(guān)于納米藥物領(lǐng)域的薈萃分析綜述論文給研究人員帶來了更深的恐慌。多倫多大學(xué)納米技術(shù)科學(xué)家Warren Chan和他的同事分析了過去10年,、超過100篇關(guān)于納米藥物的文章,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是否具有主動(dòng)靶向能力，所有的納米顆粒平均只有約0.7%的注射劑量進(jìn)入腫瘤,。Chan說：“這個(gè)效率低到讓我吃驚,，因?yàn)橐徽劦健{米’，人們立刻就會(huì)想到‘靶向’,，這是納米藥物研究人員潛意識(shí)里的假設(shè),。”

當(dāng)然這篇綜述也受到了一些質(zhì)疑,。一些研究人員認(rèn)為,，這篇綜述將不同腫瘤、不同藥物及不同納米顆粒的數(shù)據(jù)放在一起分析不合理,。MIT的生物醫(yī)學(xué)工程師Sangeeta Bhatia則認(rèn)為,，盡管不到1%的富集量聽起來似乎并不多，但是“如果這么多的藥物都在正確的細(xì)胞（即癌細(xì)胞）中,，那也是非常有用的,。”

也有人很認(rèn)同Chan振聾發(fā)聵的呼吁：應(yīng)該以更加令人信服的證據(jù)表明納米顆粒是否可以顯著提高藥物的靶向輸送效率,，是否可以在臨床病人身上產(chǎn)生顯著療效,。邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生物醫(yī)學(xué)工程師Shanta Dhar認(rèn)為：“對(duì)納米藥物領(lǐng)域的研究人員而言，Chan的統(tǒng)計(jì)結(jié)果展現(xiàn)了一個(gè)非常黑暗,、悲觀的事實(shí),，但是我們必須面對(duì)現(xiàn)實(shí)，并勇往直前,?！?/span>

當(dāng)然，2016年納米藥物領(lǐng)域也有一些好消息,。例如6月愛爾蘭都柏林Jazz Pharmaceuticals的子公司Celator宣布：他們一項(xiàng)使用納米藥物治療急性髓性白血病的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果很樂觀,。這家公司將兩種抗癌藥物同時(shí)包載在脂質(zhì)體納米顆粒中，形成的納米藥物可以在一定程度上提高化療藥物抗癌療效,。馬里蘭州貝塞斯達(dá)美國國家癌癥研究所腫瘤納米技術(shù)研究中心主任Piotr Grodzinski解釋說,，由于這種癌癥病人總生存率極低,，因此哪怕一點(diǎn)小小的提高都值得關(guān)注。

Grodzinski認(rèn)為,，在缺乏傳統(tǒng)治療手段的疾病領(lǐng)域,，納米藥物將大有作為：“納米藥物需要應(yīng)用在那些以現(xiàn)有手段無法診斷或者治療的疾病上?！?nbsp;

納米藥物體內(nèi)輸送屏障：單核巨噬系統(tǒng)吞噬,、非特異性分布、瘤內(nèi)壓,、血液流變學(xué)限制,、細(xì)胞攝取及內(nèi)涵體逃逸、多藥耐藥性（圖片來源：Nature Biotechnology）

耶魯大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程師Mark Saltzman認(rèn)為惡性膠質(zhì)瘤就是這樣一種疾病,。這種腦癌患者的生存率數(shù)據(jù)令人沮喪,，大多數(shù)患者在確診一年以內(nèi)就會(huì)死亡。Saltzman希望設(shè)計(jì)一種可以靶向膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的納米藥物,，因?yàn)樵趥鹘y(tǒng)的化療或放療過程中,，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞由于藏身于大腦深處而躲過一劫，并最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā),，因此讓藥物到達(dá)大腦深部對(duì)治療惡性膠質(zhì)瘤至關(guān)重要,。

然而將藥物輸送到大腦非常困難。大腦血管壁的細(xì)胞連接比機(jī)體任何其他循環(huán)系統(tǒng)都要緊密,，從而形成了一種可以讓物質(zhì)選擇性通過的結(jié)構(gòu)——血腦屏障,，它允許葡萄糖及其它必需營養(yǎng)物質(zhì)通過，卻可以阻擋毒素及納米顆粒的進(jìn)入,。同時(shí),，大腦還擅長將已經(jīng)進(jìn)入其中的藥物排出腦外。

堅(jiān)固的血腦屏障使Saltzman放棄了傳統(tǒng)的給藥方式——將納米顆粒注射到血液中讓它們自己到達(dá)目標(biāo)部位,。相反,，這位耶魯?shù)难芯空咴噲D繞到血腦屏障之后，直接將納米顆粒注射到腦部組織液中,，然后采用一種叫做對(duì)流增強(qiáng)傳輸的方式將藥物送達(dá)大腦深處,。這種方法需要在藥物注射時(shí)施加一定的梯度壓力，使腦部組織液形成對(duì)流,，從而輸送藥物。

其他研究人員已經(jīng)證明,，這種方法可以提高脂質(zhì)體納米顆粒的輸送效率,，同時(shí)脂質(zhì)體納米顆粒也足夠大，可以停留在大腦中避免被排出腦外,。但是由于脂質(zhì)體納米顆粒不具有藥物緩釋的能力,，Saltzman轉(zhuǎn)而嘗試一種由聚乳酸-羥基乙酸共聚物（Poly（lactic-co-glycolic acid）,，PLGA）制成的納米顆粒。在手術(shù)縫合線和植入器械中,，PLGA是一種常用的高分子,。由于腦組織細(xì)胞間隙寬度和腫瘤組織細(xì)胞間隙一樣，僅為幾十納米,，因此Saltzman不得不用PLGA制備比以往更小的納米顆粒,，使其得以通過腦組織細(xì)胞間隙進(jìn)入大腦深部。

2013年,，Mark Saltzman的研究小組報(bào)道,，70 納米大小的PLGA納米顆粒可以在大腦組織中擴(kuò)散,，同時(shí)還可以攜載并釋放藥物,。他們篩選了一系列抗癌藥物，找到了可以有效殺傷膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的藥物,，并將它與納米顆粒結(jié)合形成納米藥物,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種靶向腦部膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的納米藥物制劑可以使小鼠顱內(nèi)的腦膠質(zhì)瘤（由人腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞生長而來）縮小。

納米藥物治療鼠腦膠質(zhì)瘤：顱內(nèi)注射的納米顆粒（紅色）被腫瘤細(xì)胞（綠色）吞噬,，（圖片來源：PNAS）

然而,，小鼠的大腦比人的大腦要小得多。人大腦中的膠質(zhì)瘤可以長到距離原發(fā)灶2 cm之外的區(qū)域,，這意味著納米顆粒需要擴(kuò)散到很大的區(qū)域才會(huì)有效,。在豬的大腦上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種對(duì)流增強(qiáng)藥物輸送的方式可以將納米藥物輸送到約1000 mm³ 的腦部組織內(nèi),。目前,，他們正在申請(qǐng)?jiān)趯W(xué)校的醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

這種藥物輸送方法最吸引人的地方在于它可以輸送任何需要進(jìn)入大腦深層部位才能發(fā)揮藥效的藥物,，它還允許藥物以一種可控的方式隨著時(shí)間緩慢釋放,，這是PLGA納米顆粒的優(yōu)勢(shì)所在。如果這種腦部特異性輸送體系在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出潛力,，那么科學(xué)家可以用它輸送新的抗癌藥物或者其他神經(jīng)毒性藥物,。Mark Saltzman說：“此前還沒有人在腫瘤存在的情況下將納米藥物直接輸入人的大腦中，因此,，我們還有很多需要探索學(xué)習(xí)的地方,，但是我們確信這種方法在動(dòng)物身上確實(shí)有效?！?/span>

Chan認(rèn)為,，每一個(gè)納米藥物領(lǐng)域的研究人員都應(yīng)該嘗試這種回歸基礎(chǔ)的研究方法。他認(rèn)為納米藥物領(lǐng)域的研究人員應(yīng)該著力于確定他們研究結(jié)果的可重復(fù)性，并針對(duì)納米顆粒在人體內(nèi)的作用方式進(jìn)行基礎(chǔ)研究,。他解釋說：“道理很簡單,，如果你不知道發(fā)電機(jī)的工作原理，就嘗試制造汽車,，那么造出來的汽車肯定開不了,。如果你明白一個(gè)系統(tǒng)的工作原理，那你就可以改進(jìn)它,?！?/span>

目前這個(gè)領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)依然很多。比如,，一個(gè)最常見的問題就是蛋白會(huì)結(jié)合納米顆粒并阻礙其發(fā)揮作用,。“任何時(shí)候你將納米顆粒注射到血液中,，都會(huì)有許多蛋白微弱地結(jié)合在納米顆粒表面,，形成一層蛋白冠，”MIT的生物醫(yī)學(xué)工程師Kim Hamad-Schifferli說道,，“要制備出一種不形成蛋白冠的納米顆粒是不可能的,。”盡管納米技術(shù)科學(xué)家們煞費(fèi)苦心，在納米藥物載體表面結(jié)合了腫瘤靶向分子,，但是這層蛋白冠會(huì)覆蓋在這些靶向分子上,，阻礙它們與受體結(jié)合，從而削弱靶向能力,。

由于無法阻止蛋白冠形成,，工程師們正在嘗試如何使這層蛋白冠為我所用。Farokhzad認(rèn)為能否控制蛋白吸附至關(guān)重要：納米顆粒表面的蛋白可以影響納米顆粒在血液中的循環(huán)時(shí)間,、免疫系統(tǒng)對(duì)納米顆粒的反應(yīng)以及納米顆粒的最終去向,。結(jié)合蛋白的納米顆粒要么通過腎臟排出，要么被一種叫做巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞吞噬后進(jìn)入肝臟,、肺或者脾臟,，這些都是無法避免的。Farokhzad正在系統(tǒng)研究納米顆粒的尺寸對(duì)蛋白冠化學(xué)性質(zhì)的影響,，而一個(gè)合適的納米顆粒很有可能通過吸附特定蛋白來引導(dǎo)其進(jìn)入特定組織或者腫瘤,。Hamad-Schifferli已經(jīng)在體外研究中發(fā)現(xiàn)，蛋白冠可以改善納米顆粒促進(jìn)或者抑制凝血的性能,。

Chan也一直在進(jìn)行納米顆粒體內(nèi)命運(yùn)的基礎(chǔ)研究,，他說：“我們正在嘗試為人體設(shè)計(jì)納米顆粒，但是我們卻無法在人體內(nèi)測試它們,?！币虼?，他的實(shí)驗(yàn)室開始與多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)中心合作,，退而求其次,，在病人離體樣品上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，如可以通過灌注營養(yǎng)液使剛切除的腫瘤存活足夠長的時(shí)間,，允許他們研究納米顆粒通過這些腫瘤組織的方式,。

對(duì)大多數(shù)生物材料研究人員而言，這樣的研究很難獨(dú)立完成,，但是Chan認(rèn)為,，這些研究與臨床試驗(yàn)很容易結(jié)合在一起。通過監(jiān)控病人的臨床反應(yīng),，并將之與納米藥物通過病人腫瘤組織的信息結(jié)合在一起,，納米藥物公司也許可以知道納米藥物是否發(fā)揮作用的原因，這些信息可以促進(jìn)他們優(yōu)化納米顆粒,。由于這種策略可以揭示人體腫瘤的基礎(chǔ)信息,，因此越來越多的研究人員開始使用這種研究策略。

如果目標(biāo)是馬上提高臨床療效,，也許有更容易的方法：使用分子成像技術(shù)揭示病人對(duì)納米藥物的接受程度,。個(gè)性化醫(yī)療幾乎成了所有癌癥研究領(lǐng)域的指導(dǎo)思想，在納米藥物領(lǐng)域也得到越來越多的應(yīng)用,。任何乳腺癌患者在確定她的體內(nèi)是否有結(jié)合赫塞汀的受體之前都不會(huì)使用赫塞汀,。因此，如果一個(gè)病人的腫瘤本身就將納米藥物拒之瘤外,，那么也就不能使用納米藥物對(duì)這個(gè)病人進(jìn)行治療,。

位于馬薩諸塞州劍橋市的Merrimack Pharmaceuticals公司正在使用一種磁共振成像（MRI）造影劑Ferumoxytol來檢測納米藥物是否可以進(jìn)入病人腫瘤組織。Ferumoxytol是美國FDA批準(zhǔn)用于臨床的含氧化鐵納米顆粒的MRI造影劑,。他們推測,，如果Ferumoxytol可以進(jìn)入腫瘤組織，那么治療性納米藥物也可以進(jìn)入腫瘤組織,。2014年,，在圣地亞哥舉辦的美國癌癥研究學(xué)會(huì)年會(huì)上，這家公司展示了他們?cè)?2個(gè)晚期癌癥患者身上進(jìn)行的一項(xiàng)先導(dǎo)試驗(yàn)結(jié)果：造影劑納米顆?？梢赃M(jìn)入的腫瘤也偏向于攝取他們的納米制劑MM-398——一種包載抗癌藥物伊立替康的脂質(zhì)體,。這家公司現(xiàn)在希望通過兩個(gè)1期臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證該成像結(jié)果的預(yù)測效果：一個(gè)在患有乳腺癌或其他實(shí)體瘤的病人身上進(jìn)行，另一個(gè)在患有轉(zhuǎn)移性腫瘤或者是無法用手術(shù)切除的腫瘤病人身上進(jìn)行,。