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微型生物雜化游泳機器人（如細菌或精子驅(qū)動的微型機器人等）具有自我推進和導航能力,，用于無創(chuàng)性藥物遞送和治療,，已成為一個令人興奮的研究領(lǐng)域。其中,，磁力驅(qū)動的微型游泳機器人具有巨大的潛力,，因為它們可以被導航到難以觸及的組織中。但問題是這些機器人一旦進入體內(nèi),，由于其外來性,，很容易被免疫系統(tǒng)清除。此外,，在復雜的體內(nèi)環(huán)境中精確尋找炎癥部位也是個問題,。 治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個主要障礙是讓藥物通過血腦屏障,。血腦屏障是一個高度選擇性的“邊界”,，拒絕大多數(shù)物質(zhì)進入大腦，但是某些白細胞被授予特殊的權(quán)限來處理感染和炎癥,，這使得它們能成為讓藥物通過這個封鎖的好“木馬”,，同時也可避免上述提及的問題。 在先前的研究中,，科學家們已經(jīng)嘗試將腦癌藥物裝入中性粒細胞和巨噬細胞中,，這些細胞具有發(fā)現(xiàn)癌癥的天然能力，因為它們能游向病變組織釋放的高濃度炎癥化學物質(zhì),。但之前的藥物轉(zhuǎn)運免疫細胞未能很好地治療小鼠腦腫瘤,，部分原因可能是轉(zhuǎn)移到疾病部位的速度緩慢,。 為了提高速度和控制力，來自中國哈爾濱工業(yè)大學的研究人員設(shè)計了一種雙重響應(yīng)（DR）雜化中性粒細胞機器人,，它能通過磁力驅(qū)動在血管內(nèi)運動,，并具有沿著炎癥因子梯度趨化以穿過血腦屏障的能力。研究表明,，該機器人能有效地將藥物遞送到腦癌小鼠模型的腫瘤細胞內(nèi),，治療明顯延長了小鼠的生存期。相關(guān)研究成果于3月24日發(fā)表在Science Robotics上,。 
來源：Science Robotics ? ? 為了構(gòu)建可用磁場控制的中性粒細胞機器人,，研究人員首先用一種嵌有磁性氧化鐵珠的凝膠和廣泛應(yīng)用的抗癌藥物紫杉醇制成納米顆粒。接下來,，將納米顆粒包埋在大腸桿菌細菌膜中,。體外研究顯示，這些納米顆粒偽裝成有害細菌,，比裸露的納米顆粒更容易被小鼠中性粒細胞吞噬,。研究人員還發(fā)現(xiàn)，這種細菌“外衣”還可以防止藥物過早泄露,，降低這些微粒對中性粒細胞的毒性,。 雙重響應(yīng)中性粒細胞機器人主動療法示意圖。（來源：Science Robotics）接下來,，研究人員在體外測試了中性粒細胞機器人的導航和藥物遞送能力,。在旋轉(zhuǎn)磁場的控制下，這些中性粒細胞的速度達到每秒16.4 μm,，大約是自然中性粒細胞速度的50倍,。通過顯微鏡監(jiān)測這些中性粒細胞，研究人員可以引導它們在人工基質(zhì)上進行復雜方向的移動,。
中性粒細胞機器人的可控磁驅(qū)動,。（來源：Science Robotics） 為了評估中性粒細胞機器人尋找炎癥的能力，研究人員將它們置于一種具有炎癥因子濃度梯度的凝膠中,。這些機器人以與自然中性粒細胞相當?shù)乃俣认蚋邼舛鹊幕瘜W物質(zhì)遷移,。
中性粒細胞機器人對趨化因子梯度的趨化動力學。（來源：Science Robotics） 在血腦屏障模型中,，機器人能穿過生長在聚碳酸酯膜上的小鼠細胞進入膠質(zhì)瘤細胞,，并在暴露于炎癥信號時釋放出有效的藥物。中性粒細胞機器人穿透血腦屏障并向膠質(zhì)瘤細胞釋放藥物的示意圖,。（來源：Science Robotics）最后,，研究人員測試了機器人是否能治療小鼠的腦癌。他們首先將膠質(zhì)瘤細胞注入小鼠大腦。10天后對一些小鼠進行手術(shù),，切除部分腫瘤,，以增強吸引中性粒細胞機器人的炎癥信號。隨后將中性粒細胞機器人注入所有小鼠的尾部,，在一組小鼠中,，他們使用旋轉(zhuǎn)磁場將中性粒細胞導向大腦。利用磁共振成像,，研究人員發(fā)現(xiàn)與未暴露于磁場,、未接受手術(shù)或兩者均未接受的小鼠相比，同時接受手術(shù)和磁場治療的小鼠腦膠質(zhì)瘤周圍聚集了更多的中性粒細胞機器人,。接受雙重治療的小鼠存活時間也更長,，這表明兩種干預措施是互補的。透射電子顯微鏡證實中性粒細胞穿透血腦屏障進入膠質(zhì)瘤組織,。此外,，與只注射生理鹽水或紫杉醇的小鼠相比，所有接受中性粒細胞機器人治療的小鼠存活時間更長,。這表明面對微弱的炎癥信號或沒有磁力推動下的強炎癥信號時,，機器人仍然可以遞送藥物穿過血腦屏障。并且,，在整個膠質(zhì)瘤小鼠的治療過程中,，未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)。神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后中性粒細胞機器人的主動遞送,。（來源：Science Robotics）據(jù)文章第一作者張紅玥所述,，這項研究的單個組成部分——免疫細胞作為藥物載體、磁力控制納米顆粒,，以及細菌膜作為“外衣”——并不新鮮,。但他們所做的是將這些單個組件集成在一起，組裝成一個新的系統(tǒng),，開發(fā)了一種對中性粒細胞遠程控制的獨特功能,。德國德累斯頓Leibniz固態(tài)與材料研究所的生物工程師Mariana Medina-Sánchez評論這項研究說：“它是完整的、系統(tǒng)的,，而且用有力的證據(jù)表明所開發(fā)的產(chǎn)品正在發(fā)揮作用,，能在體內(nèi)對腫瘤進行有效治療。這是該領(lǐng)域許多研究人員的目標,?！?/span>但在微型機器人能夠用于治療人類癌癥之前,，仍有許多挑戰(zhàn)需要克服,。其中之一是提高微型機器人到達腫瘤的比例。“這些基于中性粒細胞的微型機器人在疾病部位積累了大約11%,，那剩余的機器人呢,？它們可能會積聚在身體的其他器官或區(qū)域，其長期副作用尚不清楚,。但是這種情況發(fā)生在每種類型的微型機器人身上,，而不僅僅是這種新研發(fā)的機器人的問題，這是每種機器人都要克服的挑戰(zhàn),?！?Medina-Sánchez說道。在微型機器人到達疾病位點時,，另一個挑戰(zhàn)是確保它們能輸送足夠的藥物,。這就要控制藥物的過早釋放，還需要提高藥物的總有效載荷,。由于單個微型機器人無法攜帶足夠的治療疾病的藥物,，研究人員也試圖了解它們是如何成群移動，就像一群螞蟻,、魚或鳥的集體運動那樣,。Medina-Sánchez說：“如果知道每個微型機器人的載藥量，就可以通過可控的方式聚集這些微型機器人來控制藥物劑量,?！?/span>領(lǐng)導這項研究的吳志光教授和他的同事們發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞機器人在體外形成了4個一組的機器人鏈,，這些群體的游動速度大約是單個機器人的5倍,。目前還不清楚中性粒細胞機器人是如何聚集在小鼠體內(nèi)的，因為目前的成像技術(shù)還不足以在體內(nèi)以足夠高的分辨率實時跟蹤單個或小的微型機器人鏈,，而這對于這些微小的藥物運輸者在人體內(nèi)的精確導航又是一個挑戰(zhàn),。不過，總的來說,，雙重響應(yīng)雜化中性粒細胞機器人結(jié)合了磁力驅(qū)動的微型游泳機器人可控推進和群體智能的優(yōu)點,，以及中性粒細胞天然的趨化性和血腦屏障穿透能力，因此具有相當大的主動靶向遞送前景,。參考資料： 1# Microscopic Robots Deliver Drugs to the Brain（來源：TheScientist） 2# Hongyue Zhang et al. Dual-responsive biohybrid neutrobots foractive target delivery. Sci Robot. (2021)
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