講者：北京協(xié)和醫(yī)院張文教授

整理：金鑫<[email protected]>

從抗磷脂抗體與血栓發(fā)病的相關(guān)性來看：狼瘡抗凝物（LA）與血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)最高，其次是β-2GPI,，再次是心磷脂抗體（aCL）。心磷脂抗體與血栓發(fā)生的相關(guān)性來說：IgG>IgM>IgA,。從抗體滴度角度來說,，滴度高與血栓相關(guān)性更大，抗體數(shù)量多更容易發(fā)生血栓,?！叭枴笔茄ê筒涣既焉镒顝?qiáng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測指標(biāo)。

治療血栓的主要藥物包括抗血小板類和抗凝類,?？寡“宓乃幬锇ǎ盒┝康陌⑺酒チ郑↙DA），用于動脈血栓,；另外還有氯吡格雷,。抗凝藥物包括：維生素K拮抗劑華法令,，肝素和低分子肝素,。華法令主要作用于II因子、VII因子,、IX因子,、X因子、蛋白C（PC）,、蛋白S（PS）,。華法令是預(yù)防動靜脈血栓最主要的一個(gè)藥物。但是華法令由于起效慢,，治療窗窄,，與藥物食物有可能存在相互作用，而存在一些監(jiān)測上的困難,。而且抗磷脂綜合征的患者本身存在ATPP延長,，更增加華法令監(jiān)測的難度。肝素主要作用于IIa和Xa,。它可以直接結(jié)合抗β-2GPI的DV功能區(qū),，從而影響其作用,。

對于攜帶抗磷脂抗體，但是還未有血栓發(fā)生的這一群人,，我們是否需要做一級預(yù)防,？如果攜帶者同時(shí)合并創(chuàng)傷、感染,、外科手術(shù),、長時(shí)間制動等危險(xiǎn)因素，強(qiáng)烈推薦低分子肝素進(jìn)行抗凝干預(yù),；對于攜帶“三陽”的患者,，建議小劑量阿司匹林預(yù)防；如果攜帶者同時(shí)合并自身免疫病,，建議小劑量阿司匹林和羥氯喹進(jìn)行預(yù)防,。

抗磷脂綜合征患者的二級預(yù)防，也就是已經(jīng)血栓形成的患者該如何治療呢,？治療包括：如果出現(xiàn)靜脈血栓,，給予華法令，控制INR在2-3,；中風(fēng)患者需評估抗磷脂綜合征（aPL）風(fēng)險(xiǎn),，高者給予華法令治療。INR控制在2-3,，低者給予小劑量阿司匹林治療,；動脈血栓，華法令治療,，INR控制在2-3,；惡性抗磷脂綜合征（CAPs），肝素＋激素＋血漿置換或者肝素＋激素＋丙種球蛋白,，如果患者還合并其他免疫病,，則需要加免疫抑制劑；出現(xiàn)血栓但是無癥狀者需要區(qū)分有無自身免疫?。簾o,，小劑量阿司匹林；有,，加用羥氯喹,。

抗磷脂綜合征合并妊娠的治療。合并抗磷脂綜合征的孕婦,，如果不治療,，妊娠的成功率只有30%，單用小劑量阿司匹林妊娠成功率可提高到50%,，再加用低分子肝素,，則妊娠成功率可提高到70%,。激素我們一般不用于懷孕的患者，除非情況特殊,。大劑量的潑尼松并不能預(yù)防流產(chǎn),，反而增加孕婦的并發(fā)癥，如糖尿病,、高血壓,。華法令在孕前或者發(fā)現(xiàn)懷孕就要停用，因其在孕6周－14周胎兒器官發(fā)育過程中可致畸,。

剛才我講了血栓的危險(xiǎn)分層,，在臨床處理抗磷脂綜合征孕婦時(shí)，也需要進(jìn)行危險(xiǎn)分層,。分層要素包括產(chǎn)科事件±血栓±自身免疫病±抗磷脂抗體,。如果僅有產(chǎn)科事件，使用低分子肝素和小劑量阿司匹林可提高成功率,；如果血栓和妊娠失敗同時(shí)存在，即使在應(yīng)用低分子肝素和小劑量阿司匹林的情況下,，妊娠失敗OR值仍然較高,，為12.7。如果一個(gè)孕婦三種抗磷脂抗體均為陽性,，常規(guī)治療妊娠的風(fēng)險(xiǎn)最高,。合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)或者其他自身免疫病（AID）也是妊娠失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,。

產(chǎn)科抗磷脂綜合征也可分為一級預(yù)防和二級預(yù)防,。一級預(yù)防的人群包括無癥狀的抗磷脂抗體陽性的患者，可用小劑量的阿司匹林預(yù)防,，特別是合并有自身免疫病者,。在有過血栓的抗磷脂抗體孕婦中，在妊娠前已經(jīng)開始使用的小劑量阿司匹林應(yīng)繼續(xù)使用,，并加用預(yù)防或者治療劑量的低分子肝素,。如果這樣的患者在孕前沒有抗凝治療，在孕后至少要使用預(yù)防劑量的低分子肝素,。

產(chǎn)科事件的二級預(yù)防的目標(biāo)是改善母親和新生兒的結(jié)局,，在使用小劑量阿司匹林和低分子肝素的基礎(chǔ)上加用其他藥物，如激素,。

抗磷脂綜合征孕婦的一線用藥包括小劑量阿司匹林和肝素／低分子肝素,；二線用藥包括糖皮質(zhì)激素，羥氯喹,，丙種球蛋白和血漿置換,。我們先來看一下阿司匹林,。阿司匹林可以抑制血栓素A2，因此減少血栓的發(fā)生,；同時(shí)可以抑制前列腺素I2,，起到抗炎的作用。這兩方面的作用可以減少孕婦妊高癥和先兆子癇的發(fā)生率,。阿司匹林還可以增加體內(nèi)的IL－3（白介素－3）的濃度,，有利于孕婦滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤和胎盤形成。肝素的作用主要包括抑制血栓形成,，抗炎和抗凋亡,。但是上述兩個(gè)藥品聯(lián)合使用也不能逆轉(zhuǎn)抗β-2GPI對滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤和遷移的抑制作用，可以解釋聯(lián)合治療后為何仍然有30%的妊娠失敗率,。

阿司匹林的使用要點(diǎn)：

1,、小劑量：75mg-100mg每日；

2,、妊娠前即開始使用,；

3、整個(gè)妊娠期間使用至預(yù)產(chǎn)期前1周停止,；

4,、產(chǎn)后立即恢復(fù)使用；

5,、無限期使用,。

低分子肝素的使用要點(diǎn)

1、預(yù)防量：每日一次,；

2,、治療量：每12小時(shí)一次；

3,、分娩前12個(gè)小時(shí)停用低分子肝素,、肝素；

4,、分娩或術(shù)后12-24小時(shí)恢復(fù)肝素的使用6周,。需要終身抗凝者換用華法令。

從國外2014年的一個(gè)薈萃分析（Obstet Gynecol.2014 May;123 Suppl 1:178S-9S）得出：阿司匹林和肝素聯(lián)合使用比單用阿司匹林增加生育成功率,，阿司匹林合用低分子肝素效果優(yōu)于單用丙種球蛋白,。另外一篇狼瘡腎炎合并或者不合并抗磷脂綜合征的研究顯示：狼瘡腎炎的患者發(fā)生先兆子癇的幾率更高。服用小劑量阿司匹林可以降低狼瘡患者先兆子癇20%的發(fā)生率,。小劑量阿司匹林是目前預(yù)防先兆子癇最好的辦法,。

抗磷脂綜合征患者妊娠期的治療策略

最新的歐洲指南與上表類似,。唯一不通的是主張不單用小劑量阿司匹林。根據(jù)有無血栓分為小劑量阿司匹林聯(lián)用預(yù)防劑量的低分子肝素和治療劑量的低分子肝素,。

抗磷脂綜合征患者妊娠流程圖如下：

首先可能需要多科會診,，如果有不良孕產(chǎn)史，則在備孕的時(shí)候就開始使用小劑量阿司匹林,。一旦懷孕,，加用低分子肝素直到產(chǎn)后6周，再評估是否繼續(xù)使用小劑量阿司匹林,，同時(shí)停用低分子肝素,。如果患者是一個(gè)有過血栓史，在服用華法令準(zhǔn)備懷孕的抗磷脂綜合征患者,，則需要停用華法令,，改用低分子肝素和小劑量阿司匹林，聯(lián)合治療直到產(chǎn)后6周,，停肝素,，恢復(fù)華法令的使用?；蛘咴诋a(chǎn)后即停止使用肝素，恢復(fù)華法令,。此時(shí)如果需要哺乳,，新生兒需要補(bǔ)充維生素K。

抗磷脂綜合征患者懷孕的輔助治療還包括羥氯喹,、丙種球蛋白,。對于難治性抗磷脂綜合征患者，反復(fù)不良妊娠史患者,，在使用小劑量阿司匹林和低分子肝素的情況下,，還需要加用羥氯喹和小劑量的激素。另外還可以考慮使用丙種球蛋白,。也有研究使用的是在低分子肝素和小劑量阿司匹林的基礎(chǔ)上使用血漿置換聯(lián)合丙種球蛋白治療難治性抗磷脂綜合征的孕婦,，有療效。這個(gè)方法我們也可以借鑒,。

最后我用2016年歐洲風(fēng)濕病指南的兩句話結(jié)束今天的講話：無論合并或者不合并其他自身免疫病的抗磷脂綜合征患者,，在孕期都需要使用低分子肝素和小劑量阿司匹林來改善妊娠結(jié)局。在這種聯(lián)合給藥無效的情況下,，可在孕前三個(gè)月加用每日10mg強(qiáng)的松,。對于難治性的患者,，可加用丙種球蛋白或者血漿置換。