血栓前狀態(tài)的定義血栓前狀態(tài)（ｐｒｅｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｓｔａｔｅ,，ＰＴＳ）既往稱血液高凝狀態(tài),，是多種因素引起的止血、凝血和抗凝系統(tǒng)失調的一種病理過程,，具有易導致血栓形成的多種血液學變化,。ＰＴＳ頗為常見，如多顆粒性早幼粒細胞白血病,、腎病綜合征,、高血壓病、代謝綜合征,、糖尿病及惡性腫瘤,；多囊卵巢綜合征、妊高癥,、卵巢過度刺激綜合征等,。大量的基礎和臨床研究表明：血栓形成是在血管內(nèi)皮細胞、血小板,、凝血、抗凝,、纖溶系統(tǒng)以及血液流變學等多種因素改變的綜合作用下發(fā)生的,，這些因素在血栓形成之前已發(fā)生不同程度的變化。因此,，通過有關檢測有可能識別血栓前狀態(tài),，及早發(fā)現(xiàn)，及時處理可能預防嚴重并發(fā)癥的發(fā)生,。山東大學附屬生殖醫(yī)院生殖中心馬增香

ＰＴＳ與不孕不育密切相關,，可能是反復流產(chǎn)、死胎,、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩,、胎盤早剝等孕產(chǎn)期并發(fā)癥的重要原因。所以，在不孕不育的治療過程中,，充分了解這種狀態(tài),，并在臨床工作中高度重視這些問題的預防，必要時給予適當治療,，有可能會提高胚胎著床率,，降低復發(fā)性流產(chǎn)率，減少或預防妊娠高血壓綜合征等疾病的發(fā)生,。

病因----包括先天性和獲得性血栓前狀態(tài),，前者是由于凝血和纖溶有關的基因突變造成，如凝血因子V突變,、凝血酶原基因突變,、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥等,；后者主要是抗磷脂抗體綜合征,、獲得性高半胱氨酸血癥以及機體存在各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病等。

發(fā)病機制----各種先天性血栓形成引起的流產(chǎn)機制未明,，目前研究最多的是抗磷脂抗體綜合征,，并已經(jīng)肯定它與早、中期胎兒丟失有關,。普遍的觀點認為高凝狀態(tài)使子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變,，易形成局部微血栓，甚至胎盤梗死,，使胎盤血供下降,，胚胎或胎兒缺血缺氧，引起流產(chǎn),；或導致胎兒宮內(nèi)缺血,，缺氧，使胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限,，而發(fā)生胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩,，從而引起一系列胎兒出生后的生存質量問題，如出生低體重,、智力可能受影響,、肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病率增高等異常,。

診斷----血栓前狀態(tài)的婦女并沒有明顯的臨床表現(xiàn),，血液學檢查也沒有明確的診斷標準，如下診斷條件可供參考1.特異性血栓前狀態(tài)實驗室診斷指標作為陽性依據(jù),，它分為兩個階段：用分子標志物診斷血栓前狀態(tài)和血漿凝血機能亢進動態(tài)評價,。分子標志物（如D-二聚體，纖維蛋白降解產(chǎn)物-FDP等）反映的血栓前狀態(tài)表示已經(jīng)產(chǎn)生輕微凝血-纖溶反應的病理變化。而對于雖然有危險因子參與,，但尚未發(fā)生凝血-纖溶反應的患者卻只能用血漿凝血機能亢進動態(tài)評價,，如血液流變學和紅細胞形態(tài)檢測。2.適當干預能減低血栓的發(fā)生率,，異常的實驗室診斷指標有改善,，乃至恢復正常。

病例介紹

龔某,，女，35歲,，廣東惠州人,，職業(yè)為當?shù)貒覚C關的科級干部。因結婚7年,，反復早期自然流產(chǎn)3次就診,。患者28歲結婚,，婚后不久順利懷孕,，有輕度早孕反應，早期超聲檢查“胚胎發(fā)育正?！?，孕3個月時再次檢查顯示胚胎停止發(fā)育，做了清宮術,。1年后第2次懷孕,，在當?shù)蒯t(yī)院肌注黃體酮、絨毛膜促性腺激素（HCG）及口服其他常規(guī)安胎藥保胎,，但仍在孕3個月左右出現(xiàn)胚胎停止發(fā)育而再次行清宮手術,。之后檢查發(fā)現(xiàn)血封閉抗體陰性，用其丈夫淋巴細胞主動免疫治療4次,，封閉抗體轉為陽性后再次妊娠,，并入住當?shù)蒯t(yī)院安胎，所用藥物與第二次安胎基本相同,。但在孕3個月時依然發(fā)生胚胎停育,。患者平素月經(jīng)規(guī)則,，性生活正常,，3次受孕均很容易。

診斷及治療

患者接受進一步檢查,，結果示：染色體無異常,；抗核抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體,、抗精子抗體,、抗HCG抗體均陰性,；抗心磷脂抗體（ACA）IgG陽性；TORCH IgM均陰性,；RhD（+）,；女性內(nèi)分泌激素水平在正常范圍；甲狀腺功能正常,；D-Ⅱ聚體804 U（正常值0～324 U）,；淋胞細胞亞群檢查，CD19+細胞占14%（正常值＜10%）,，CD56+16+細胞占25%（正常值＜12%）,；宮腔鏡檢查報告為正常宮腔；宮頸管僅能進5號探條,；B超顯示子宮大小和形態(tài)正常,。考慮習慣性流產(chǎn)的原因為磷脂抗體綜合征所致的血栓前狀態(tài),。用小劑量阿司匹林（75 mg/d）治療2個月,，ACA轉為陰性，D-Ⅱ聚體下降至585 U,。囑其可以受孕,，在當月月經(jīng)干凈時每天皮下注射低分子肝素（法安明）5 000 IU，監(jiān)測卵泡發(fā)育情況,，同時指導性生活時機,，囑從排卵后10天開始用驗孕棒，隔天自驗尿HCG,，月經(jīng)周期第26天顯示弱陽性,，即住院安胎并監(jiān)測胚胎的發(fā)育情況。法安明改為
5 000 IU皮下注射,，每天2次,；HCG 2 000 IU/d，肌注,；黃體酮20 mg/d,，肌注。每周定期測血HCG和孕酮2次,，血HCG上升的翻倍時間為3.5天,，孕9周時達高峰，峰值為9.5萬IU/L,；每2周測1次D-Ⅱ聚體水平,，孕12周時下降至423 U，超聲檢查顯示胚胎發(fā)育良好,，大小與孕周相符,。法安明改為
5 000 IU/d維持至孕28周，D-Ⅱ聚體水平穩(wěn)定無反跳,，即予停藥,。孕39周剖宮產(chǎn)出一男嬰，體重3 400 g,，母嬰健康出院,。

血栓前狀態(tài)的病因包括先天性和獲得性,，前者是由于凝血和纖溶有關的基因突變造成,，如凝血因子ⅴ突變,、凝血酶原基因突變、蛋白C缺陷癥,、蛋白S缺陷癥等等,；后者主要是抗磷脂抗體綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥以及機體存在各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病等,。各種先天性血栓形成傾向引起自然流產(chǎn)的具體機制尚未闡明,，目前研究較多的是抗磷脂抗體綜合征，并已肯定其與早,、中期胎兒丟失有關,。普遍的觀點認為血液高凝狀態(tài)使子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變,易形成局部微血栓,使胎盤血供下降,甚至胎盤梗死，胚胎或胎兒缺血缺氧,引起胚胎或胎兒發(fā)育不良而流產(chǎn),。
血栓前狀態(tài)的婦女并沒有明顯的臨床表現(xiàn),，血液學檢查也沒有明確的診斷標準，以下診斷條件可供參考：
①特異性血栓前狀態(tài)實驗室診斷指標作為陽性依據(jù),，它分為兩個階段：用分子標志物診斷血栓前狀態(tài)和血漿凝血機能亢進動態(tài)評價,。分子標志物（如D-II聚體、FDP等）反映的血栓前狀態(tài)表示已經(jīng)產(chǎn)生輕度凝血-纖溶反應的病理變化,。而對雖有危險因子參與,，但尚未發(fā)生凝血-纖溶反應的病人卻只能用血漿凝血機能亢進動態(tài)評價，如血液流變學和紅細胞形態(tài)檢測,。
②用針對性的藥物或手段進行干預后能降低血栓的發(fā)生率,，異常的實驗室診斷指標有所改善，乃至恢復正常,。
2.PTS的治療
低分子肝素（LMWH）單獨用藥或聯(lián)合應用阿司匹林是目前主要的治療方法,。低分子肝素和普通肝素一樣屬于抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）依賴性凝血酶抑制劑，但其具有許多普通肝素所不具備的特點,，如半衰期長,，對血小板功能、脂質代謝影響少,，抗Xa/APTT活性比肝素大,，極少增加出血傾向等。一般用量為5 000 IU皮下注射,，每天2次,。用藥時間從早孕期開始。一般是在尿HCG陽性,，妊娠診斷明確即開始用藥,。對于程度較重或孕前未使用過阿司匹林的患者，應在排卵前開始用藥,。治療過程中密切監(jiān)測,，如果胎兒生長發(fā)育良好,，與孕周相符；凝血-纖溶檢測指標恢復正常,，即可停藥,。但停藥后必須每月復查凝血-纖溶指標，有異常時重新用藥,。有時治療可維持整個孕期，一般在終止妊娠前24小時停止使用,。
阿司匹林是通過抑制血小板的環(huán)氧酶,，減少前列腺素的生成而起作用。阿司匹林推薦劑量為50～75 mg/d,，許多報道指出單獨應用阿司匹林臨床效果不及單獨應用低分子肝素或兩者合用療效好,。應用肝素和阿司匹林時要注意檢測血小板計數(shù)、凝血功能及纖溶方面的指標,。
孕期使用LMWH對母體是相當安全的,，藥物不良反應發(fā)生機會很小,；但是在發(fā)生藥物過敏,、嚴重的出血事件及肝素誘導的血小板減少癥時應注意及時停藥。對于骨質疏松,，通?？梢詰免}劑及VitD預防。在胎兒的安全性方面,，目前尚未有發(fā)現(xiàn)LMWH引起胎兒畸形的報道,；LMWH不通過胎盤屏障，也不會增加胎兒出血事件的發(fā)生,。因此,，可以在妊娠期安全使用。另外,，LMWH不分泌于乳汁中,，在哺乳期也同樣可以安全使用。
本患者屬習慣性早期流產(chǎn),，夫婦染色體正常排除了遺傳因素,，雖然胚胎可發(fā)生染色體突變，但很少連續(xù)多次出現(xiàn),；性激素和甲狀腺功能檢查正常排除了內(nèi)分泌異常,；宮頸管探查、超聲和宮腔鏡檢查排除子宮的解剖異常,；感染因素也沒有證據(jù),；各種自身免疫抗體陰性可以排除自身免疫性流產(chǎn),；封閉抗體開始雖陰性，但主動免疫治療轉陽后仍發(fā)生流產(chǎn),，說明同種免疫性流產(chǎn)也非該患者習慣性流產(chǎn)的原因,。然而,，患者ACA-IgG陽性,，D-Ⅱ聚體水平明顯升高，說明患者存在抗磷脂抗體綜合征所致的血栓前狀態(tài),。經(jīng)過低分子肝素抗凝治療后,，ACA-IgG轉陰,，D-Ⅱ聚體水平下降，胚胎發(fā)育良好,，也可證明血栓前狀態(tài)的診斷成立,。

最后，需要注意的問題是,，抗磷脂抗體可以導致血栓前狀態(tài),，但抗磷脂抗體轉陰后，血栓前狀態(tài)并不完全消失,，是否還需抗凝治療以及療程的長短關鍵要參考反映血凝狀態(tài)的指標而定