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鄭新宇 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所第一研究室 “乳腺增生癥”在中國(guó)被認(rèn)為是“疾病”,，其概念與西方“乳腺痛”和“乳腺纖維囊性?。‵BD）”有所不同。大多數(shù)正常女性均經(jīng)歷過(guò)周期性乳房疼痛,，特別是在月經(jīng)周期的黃體期,。乳腺上皮及基質(zhì)不同程度的改變，使得腺體組織呈現(xiàn)從正常到異常再到疾病的變化,。因?yàn)檫@種組織學(xué)改變可以出現(xiàn)在正常女性,，術(shù)語(yǔ)“FBD”已經(jīng)被“乳腺纖維囊性變（FBC）”所取代；而FBC并不增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn),。然而,，單純?cè)錾赡苄》黾訍鹤冿L(fēng)險(xiǎn)，而非典型增生與絕對(duì)升高的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),。某些乳腺結(jié)節(jié)及嚴(yán)重的周期性乳房疼痛等問(wèn)題需要臨床評(píng)估和治療,。對(duì)于可疑乳腺結(jié)節(jié),，包括觸診、影像學(xué)和經(jīng)皮穿刺或針吸活組織檢查的“三重評(píng)估”是必要的,?？傊玫乩斫饨M織學(xué)上的“乳腺增生”,，有助于減輕女性焦慮并避免過(guò)度治療,。 由于女性周期性（如月經(jīng)），事件性（妊娠,、生產(chǎn)）,，更年性（青春期、更年期）規(guī)律性或非規(guī)律性的頻繁內(nèi)分泌變化與紊亂,，使得女性不同個(gè)體的乳腺腺體組織不可避免地呈現(xiàn)不同程度結(jié)構(gòu)與功能的改變或紊亂,。這些結(jié)構(gòu)和功能的改變或紊亂所體現(xiàn)出的不同程度的癥狀及體征，哪些屬于乳腺良性疾病,，哪些僅屬于乳腺良性紊亂,，世界范圍并沒(méi)有明確的概念與共識(shí)【1】。中國(guó)命名的“乳腺增生癥（?。迸c歐美概念的“乳腺纖維囊性?。‵BD）或乳腺纖維囊性變（FBC）”是在乳腺疾病領(lǐng)域國(guó)內(nèi)外唯一不同步、不接軌的乳腺疾病診療狀況,。然而,，由于對(duì)其惡變的憂慮，作為乳腺良性疾病中這一最重要的乳腺常見(jiàn)“病”給廣大女性帶來(lái)了極大的恐慌與困擾,，也成為乳腺過(guò)度醫(yī)療的溫床,。如何客觀地認(rèn)識(shí)本“病”，在乳腺癌高發(fā)的今天具有重要的現(xiàn)實(shí)意義,。筆者結(jié)合文獻(xiàn)就這一問(wèn)題進(jìn)行初步闡述,。 一、乳腺增生癥（?。?/strong> 國(guó)外并沒(méi)有乳腺增生癥的概念,，這是乳腺疾病領(lǐng)域中國(guó)獨(dú)有的概念；名稱也極不統(tǒng)一且非?；靵y,，維普網(wǎng)與百度檢索即可呈現(xiàn)乳腺增生“癥”，乳腺增生“病”或乳腺增生,、乳腺病等多種病名,。2016年，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)婦女保健分會(huì)乳腺保健與乳腺疾病防治學(xué)組制定了《乳腺增生癥診療共識(shí)》【2】，經(jīng)專家投票決定采用“乳腺增生癥”這一名稱,；而國(guó)家衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)主導(dǎo)的全國(guó)高等學(xué)校教材多年來(lái)拒絕使用“乳腺增生癥”而稱之為“乳腺囊性增生病”【3】,。其在中國(guó)學(xué)術(shù)界意見(jiàn)不一及命名混亂的程度可見(jiàn)一斑。 追溯歷史,，乳腺增生“癥”是來(lái)自于中醫(yī)的“乳癖”【4】（中醫(yī)病名）,，是以乳房有形狀、大小不一的腫塊,、疼痛且與月經(jīng)周期相關(guān)為主要表現(xiàn)的乳腺組織良性增生性疾病,。中國(guó)大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為乳腺增生癥是指婦女內(nèi)分泌功能失調(diào)所致的乳腺上皮和間質(zhì)增生以及復(fù)舊不全引起的一組非炎癥性、非腫瘤性疾病【5】,。2015年,，最新版全國(guó)高等學(xué)校教材《外科學(xué)》定義：乳腺囊性增生病是一種非炎癥性、非腫瘤性病變,，主要是乳管和腺泡上皮增生,，造成乳腺正常結(jié)構(gòu)紊亂【3】。2016年,，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)婦女保健分會(huì)乳腺保健與乳腺疾病防治學(xué)組制定的《乳腺增生癥診療共識(shí)》也提出了類似的概念并指出：“乳腺增生癥是臨床上最常見(jiàn)的良性乳腺疾病”【2】,。然而，最核心的問(wèn)題是：上述概念均將乳腺這種結(jié)構(gòu)與功能紊亂,、復(fù)舊不全定義為“疾病”,，病名下包括全套的診斷、鑒別診斷與治療原則【2-3】,。但是,，所謂的“乳腺增生”真的是“病”嗎？ 二,、乳痛癥（乳房疼痛）與纖維囊性乳腺?。ǜ淖儯?/strong> 對(duì)于乳腺專科醫(yī)師所熟知的這一乳腺狀況,，盡管國(guó)外學(xué)者同樣存在其是乳腺良性疾病,，還是乳腺良性紊亂的困惑，然而,，歐美學(xué)者將該種乳腺的結(jié)構(gòu)和功能紊亂分成了結(jié)構(gòu)改變輕微而癥狀嚴(yán)重的“乳痛癥（mastalgia）”及結(jié)構(gòu)上呈現(xiàn)囊性或結(jié)節(jié)性改變?yōu)橹鞯摹癋BD”【6-7】。 美國(guó)乳腺權(quán)威著作《乳腺疾病》（Diseases of the Breast）僅有一章“乳房疼痛的處理”來(lái)論述這一問(wèn)題【8】,。其主要觀點(diǎn)認(rèn)為,，乳房疼痛是患者向保健醫(yī)師和乳腺病專家咨詢的常見(jiàn)問(wèn)題。在經(jīng)過(guò)咨詢之后,，86%的患者癥狀減輕,；大約有52%的患者表現(xiàn)為嚴(yán)重的乳房疼痛。周期性乳房疼痛大約占疼痛患者的三分之二,，確切機(jī)制不詳,，主要與月經(jīng)周期的激素變化有關(guān)【9】,，亦可能來(lái)源于女性內(nèi)分泌活動(dòng)的生理紊亂；非周期性乳房疼痛大多發(fā)生于40歲以上患者,，除了少數(shù)來(lái)源于囊腫,、炎癥、腫瘤及Mondor氏病等以外,，很多來(lái)自于乳房以外的原因,，如肋軟骨炎、心肌缺血,、肺炎,、胸膜刺激、胃食道返流等【6-7,9】,?？傊鄶?shù)乳房疼痛與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)及病理改變幾乎沒(méi)有相關(guān)性,，而且并不預(yù)示惡變甚至癌前病變【8】,。大多數(shù)病例中乳房疼痛是自限性的。絕大多數(shù)患者得到的唯一處理就是解釋安慰【6-9】,。 上文提到,，女性周期性、事件性,、更年性的規(guī)律性或非規(guī)律性的瞬時(shí)或持續(xù)的內(nèi)分泌變化與紊亂所導(dǎo)致的功能異常顯然是引起乳房疼痛的根本原因,，而纖維囊性變及周期性結(jié)節(jié)樣變則為乳腺結(jié)構(gòu)改變或紊亂的典型表現(xiàn)，通常被稱為“FBD”或“纖維腺病”,；在歐洲,，稱之為纖維囊性腺病（FCM）,。美國(guó)梅奧醫(yī)院在其網(wǎng)站上對(duì)FBC進(jìn)行了描述,，指出FBC直接導(dǎo)致乳腺出現(xiàn)不同形狀的囊腫或囊性變，以及突出的纖維化特征,，從而使得乳房觸診呈現(xiàn)包塊及條索狀感覺(jué),，可能伴有觸痛。癥狀上可以伴或不伴有乳房疼痛,，并可能與月經(jīng)周期相關(guān),，且FBC并不增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)【10】。因此,，近年來(lái),，由于發(fā)現(xiàn)其在正常人群中甚至尸檢中廣泛存在，多數(shù)學(xué)者已經(jīng)不同意使用“疾病”一詞，而使用“改變”,，即FBC【6-7】,，甚至都不能稱之為病變（lesion）。歐美學(xué)者大多認(rèn)為女性中廣泛存在乳房疼痛的狀況,，其是內(nèi)分泌生理性功能性改變,，而非病理學(xué)改變。而在中國(guó),，多年來(lái)幾乎不加區(qū)分的將FBC,、結(jié)節(jié)樣變以及幾乎所有的乳房疼痛統(tǒng)統(tǒng)歸為“乳腺增生癥”。 三,、病理組織學(xué)“乳腺增生”的真實(shí)比例 病理組織學(xué)概念下乳腺導(dǎo)管或小葉增生顯然與中國(guó)通常意義的乳腺增生不同,。乳腺良性疾病包含一個(gè)廣泛的病理診斷范疇，如纖維腺瘤,、囊腫,、纖維囊性變、乳頭狀瘤及伴有或不伴有異型增生的導(dǎo)管上皮增生【11】,。為了研究乳腺良性疾病的惡變風(fēng)險(xiǎn),，多數(shù)學(xué)者將乳腺良性疾病分為非增生性病變（NPD）和增生性病變（PD），PD又分為增生性病變不伴有非典型增生型（PDWA）以及增生性病變伴有非典型增生型（PDA）（PD=PDWA+PDA）幾種組織學(xué)分型【11】,。單純纖維腺瘤,、囊腫、乳腺纖維化,、微鈣化歸為NPD,；葉狀腫瘤歸為伴有異型增生的PD【11】。導(dǎo)管增生,、硬化性腺病,、柱狀增生、乳頭狀瘤,、放射狀瘢痕歸為PDWA,；非典型小葉增生、小葉原位癌,、導(dǎo)管非典型增生歸為PDA【1】,。然而，并非所有的研究都是如此劃分,。1988年,，Carter等【12】對(duì)16692例活組織檢查證實(shí)的乳腺良性疾病患者進(jìn)行了回顧性研究，除了上述組織學(xué)分型之外,，該研究將乳腺急慢性炎癥、積乳囊腫、脂肪壞死及纖維腺瘤定義為其他乳腺良性疾病,，并不包含在NPD中,。 那么究竟在乳腺良性疾病活組織檢查的病例中，組織學(xué)乳腺增生占多少呢,？1985年,，Dupont等【13】的研究發(fā)現(xiàn)，在3303例乳腺良性疾病患者中有58.3%存在組織學(xué)乳腺增生,。Carter等【12】的研究中,，乳腺增生占60.4%。1992年,，McDivitt等【14】認(rèn)為這一比例為45.5%,。Dupont等【15】再度研究15161例乳腺良性疾病的乳腺增生比例，結(jié)果為46%,。1999年,，Minami等【16】研究結(jié)果顯示為33.9%。2005年,，Hartmann等【11】發(fā)現(xiàn)在9087例乳腺良性疾病患者中乳腺增生占33%,。2009年，Worsham等【17】及Kabat等【18】的研究顯示PD分別為40%和64.5%,。最大宗病例研究來(lái)自于Tice等【19】對(duì)42818例行活組織檢查者進(jìn)行的6.1年隨訪,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1359例乳腺癌；總病例中PD的比例為26.2%（PDWA占25.6%,，PDA僅占0.6%）,。更有趣的是，Kececi等【20】對(duì)95例實(shí)施縮乳術(shù)患者進(jìn)行了病理組織學(xué)分析,，發(fā)現(xiàn)57%屬于NPD,，PD僅占23.4%（PDWA占15%，PDA占8.4%）,。最近,，Socolov等【21】認(rèn)為，非增生性的FCM為最常見(jiàn)的乳腺良性疾病形式,，在乳腺良性疾病中的比重高達(dá)61%,。由此可見(jiàn)，盡管組織病理學(xué)定義存在差別,，真正具有病理組織學(xué)意義的“乳腺增生”大約僅占乳腺良性疾病患者的40%～50%,，伴有異型增生的乳腺增生約占3%～15%【1,11,22】。 需要特別指出的是,，Bodian等【23】對(duì)1799例乳腺良性疾病進(jìn)行了重新的病理評(píng)估,，并將乳腺導(dǎo)管及小葉上皮細(xì)胞增殖情況劃分成1～5個(gè)水平,；病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與上述研究顯著不同，按照該分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),，組織學(xué)乳腺增生的病例高達(dá)85%,；隨訪21年后發(fā)現(xiàn)，伴有中重度異型增生的PDA惡變風(fēng)險(xiǎn)為3.0（95%CI：1.5～6.0）,，然而,，最高的惡變風(fēng)險(xiǎn)卻來(lái)自于腺病，相對(duì)危險(xiǎn)度為3.7（95%CI：1.4～9.9）,。硬化性腺?。⊿A）常被排除在PD之外，然而,，最近有研究顯示SA占乳腺良性疾病的27.8%,，并發(fā)現(xiàn)活組織檢查呈現(xiàn)PDWA的病例中SA占62.4%【24】，可見(jiàn)乳腺增生的組織學(xué)概念在學(xué)術(shù)界也存在爭(zhēng)議或不同的定義,。另外,，由于雌、孕激素的作用,，乳腺組織的增生水平在月經(jīng)周期的黃體期是增加的【6】,，這種周期性的瞬時(shí)增生是不包含在組織學(xué)乳腺PD的范疇的，然而,，這可能導(dǎo)致不同時(shí)期做活組織檢查,，結(jié)果其增生的水平顯著不同。 盡管絕大多數(shù)結(jié)節(jié)樣變屬于FBC范疇,，然而,，乳腺癌是否來(lái)自于致癌機(jī)制下上述結(jié)節(jié)基礎(chǔ)上的惡變尚不清楚。因此,，對(duì)于這些結(jié)節(jié)樣變的觀察與監(jiān)測(cè)以及對(duì)于可疑,、孤立、恒定的結(jié)節(jié)進(jìn)行觸診,、影像學(xué)檢查,，甚至實(shí)施穿刺活組織檢查“三重評(píng)估”，以排除腫瘤的可能是十分必要的【6】,。 四,、結(jié)語(yǔ) 綜上所述，首先,，中國(guó)學(xué)者定義的乳腺增生癥顯然包含了歐美概念下的乳痛癥及FBC,。國(guó)外學(xué)者明確認(rèn)為FBC屬于乳腺正常發(fā)育和退化過(guò)程中的失常（ANDI）【7】。頻繁的內(nèi)分泌活動(dòng)導(dǎo)致導(dǎo)管上皮及基質(zhì)不同程度的改變,，從而使得腺體組織呈現(xiàn)從正常-失常-異常-偶發(fā)的疾病譜變化【6-7】,。因此,，F(xiàn)BC位于該疾病譜的左側(cè)，屬于乳腺結(jié)構(gòu)與功能性的“失?！?，而非“疾病”。其次,，大量文獻(xiàn)報(bào)道，具有真正組織學(xué)意義的“乳腺增生”僅占活組織檢查人群的46%（33.9%～64.5%）【11-17,23】（表1）,。 表1,、文獻(xiàn)中組織學(xué)乳腺良性疾病類型與乳腺增生的比例 注：NPD表示非增生性病變；PD表示增生性病變,；PDWA表示增生性病變不伴非典型增生,；PDA表示增生性病變伴非典型增生；PD=PDWA＋PDA 因此,，據(jù)此推算,，中國(guó)超過(guò)50%以上的就診女性可能初診即被冠以莫須有的“乳腺增生”甚至“小葉增生”病。由于沒(méi)有乳痛癥的診斷,，可能更高比例的僅僅存在內(nèi)分泌改變或紊亂造成的功能性乳房疼痛的女性也被無(wú)端地劃入“疾病”的行列,。而毋庸置疑的是，多數(shù)研究結(jié)果顯示,，伴有組織學(xué)上乳腺增生特別是伴有非典型增生者是具有高危惡變風(fēng)險(xiǎn)的【6,11-18,22】,。因此，這種概念上的不恰當(dāng)與混淆,，勢(shì)必給廣大女性造成不必要的恐慌和困擾,，而疑惑、焦慮本身即可通過(guò)激活垂體腺苷酸環(huán)化酶多肽體系從而改變女性的內(nèi)分泌【25】,，這樣可能引起惡性循環(huán),，特別是在乳腺癌高發(fā)的今天，可能進(jìn)一步導(dǎo)致“過(guò)度活組織檢查”,，亦或“過(guò)度醫(yī)療”,。在ANDI的概念下，單純的FBC及周期性結(jié)節(jié)不具備任何活組織檢查和手術(shù)指征,。中國(guó)為數(shù)不少的乳腺專業(yè)醫(yī)師亦混淆這些概念和理念,，居然對(duì)單純的“乳腺結(jié)節(jié)”進(jìn)行過(guò)度的活組織檢查、治療,，甚至消融治療,。筆者認(rèn)為，乳腺外科醫(yī)師的活組織檢查及手術(shù)指征應(yīng)該始終是“可疑惡性”,，在影像學(xué)BI-RADS框架下,，結(jié)合體檢,、病史等，在不能排除惡性的前提下,，才能給予患者外科干預(yù),。因此，在目前“談癌色變”的嚴(yán)峻形勢(shì)下,，如何客觀認(rèn)識(shí)“乳腺增生”及FBC,，如何從眾多的乳腺結(jié)構(gòu)與功能改變及紊亂中識(shí)別癌變組織，嚴(yán)格掌握活組織檢查及手術(shù)適應(yīng)證,，如何提高早期診斷水平,，提高活組織檢查陽(yáng)性率，從而避免過(guò)度醫(yī)療,、避免不必要的破壞乳房的美容外觀,，是乳腺外科醫(yī)師所面臨的重要課題。 參考文獻(xiàn)
原文參見(jiàn)：中華乳腺病雜志. 2016;10(5):260-263. |
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