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腸道菌群與肥胖的關(guān)系成為社交媒體圈的一個非?；馃岬脑掝},，也開始有人號稱通過調(diào)節(jié)菌群可以治療肥胖癥。有不少人問:這些說法有沒有科學(xué)依據(jù),？腸道細(xì)菌到底能不能讓人肥胖,？以及它是如何讓人肥胖的？今天首先介紹的,，是一個重度肥胖患者通過營養(yǎng)干預(yù)改變菌群來減肥的案例,。這個案例于2012年的12月13日在線發(fā)表在ISME Journal：一個26歲的年輕人，體重高達(dá)174.9千克,，同時伴有糖尿病,、高血壓、高血脂等幾乎所有代謝綜合征的癥狀,。設(shè)計的調(diào)整菌群的營養(yǎng)干預(yù)方案堅持了23周以后,，他的體重下降了51.4千克，血糖、血脂,、血壓全部回到正常范圍：空腹血糖從8.95mmol/L降低到5.4mol/L,；糖化血紅蛋白從7.58%降低到4.52%；血壓從100/150降低到75/120,；甘油三脂從2.68mmol／L降低到1.18mmol／L,，總膽固醇從5.53mmol／L降低到4.78mmol/L。需要強(qiáng)調(diào)的是,，全過程是沒有運(yùn)動的,，他在家靜靜修養(yǎng)了23周，實現(xiàn)了這樣的減重和恢復(fù)代謝健康的目標(biāo),。 這樣的減肥和恢復(fù)健康的效果和腸道菌群有關(guān)系嗎,？回答是肯定的，研究表明,，菌群不但與肥胖有關(guān)系,，而且是那種像病菌引起傳染病一樣的“因果關(guān)系”！首先來看看腸道菌群在整個23周的減重過程中的變化,。先用一種叫PCR-DGGE的DNA指紋圖技術(shù)對減重過程中主要細(xì)菌種類的變化進(jìn)行了快速分析,。這個技術(shù)可以把我們腸道里的主要細(xì)菌的DNA變成不同的條帶展示出來。每個樣品里的主要細(xì)菌種類會變成一組位置和粗細(xì)不同的條碼,，因此,，也可以通俗地稱為“DNA條形碼技術(shù)”。在膳食干預(yù)前,，他的糞便樣品的DNA指紋圖里,，最下面有3個條帶是很粗的，代表了一些優(yōu)勢細(xì)菌,，通過挖膠,、測序，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)菌是腸桿菌屬的細(xì)菌,。進(jìn)一步用一種叫克隆文庫的技術(shù)進(jìn)行定量測定,，也發(fā)現(xiàn)這個屬的細(xì)菌可以占到腸道細(xì)菌總量的30％左右。
這類細(xì)菌是革蘭氏陰性的機(jī)會性致病菌,，它們細(xì)胞表面有一種脂多糖分子,，進(jìn)入血液可以刺激白細(xì)胞、啟動炎癥反應(yīng),，嚴(yán)重的時候會導(dǎo)致高燒和多器官衰竭,，引起死亡，因此,，也叫“內(nèi)毒素”,。
進(jìn)一步對干預(yù)前,、干預(yù)9周和23周后的3個時間點的樣品進(jìn)行了全面的基因測序，也就是所謂的“元基因組測序”,，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，細(xì)菌合成內(nèi)毒素需要的30個基因大部分在膳食干預(yù)以后都降低了豐度。
這些研究結(jié)果告訴我們,，這位志愿者在營養(yǎng)干預(yù)前,，腸道里面的內(nèi)毒素產(chǎn)生菌占到了總細(xì)菌數(shù)的30％，干預(yù)開始后,，很快就下降到檢測不出來的水平,，他血液里的內(nèi)毒素也減少，炎癥減輕,，各種代謝指標(biāo)開始恢復(fù)正常,。
內(nèi)毒素通過誘發(fā)炎癥促進(jìn)肥胖是一個重要的話題。2007年,，以喀尼為代表的歐洲科學(xué)家,，發(fā)表了一篇具有里程碑意義的論文，他們發(fā)現(xiàn),，給小鼠持續(xù)注射低劑量的提純的“內(nèi)毒素”,，誘發(fā)慢性炎癥后，小鼠盡管吃的是低熱量的飼料本來不應(yīng)該肥胖的,，結(jié)果最后變成肥胖和胰島素抵抗的小鼠,。但是，他們一直沒有找到能夠引起肥胖的內(nèi)毒素產(chǎn)生菌,。根據(jù)這些證據(jù),，推測這位志愿者腸道里占絕對優(yōu)勢的產(chǎn)內(nèi)毒素的腸桿菌屬的病菌可能是造成他肥胖的重要原因,。為了證實這個推測,，需要把這種病菌從志愿者的腸道里面分離出來，然后想辦法在動物模型里驗證它能不能引起肥胖,。這樣一種研究策略是建立“傳染病的病菌學(xué)說”的德國醫(yī)生科赫建立的,，是確認(rèn)一種傳染病的病原菌的時候需要遵循的研究規(guī)則，叫做“科赫法則”,。
把分離的幾百個細(xì)菌都和志愿者干預(yù)前的DNA指紋圖一起對比,，能和最下面3條帶對得上的，就認(rèn)為是我們想分離得細(xì)菌,，最后,，終于把這個細(xì)菌分離出來并驗明正身，原來它屬于“陰溝腸桿菌”這個種里的一個新的菌株,，編號為B29,。
可以使用無菌動物模型。無菌動物渾身上下,、里里外外沒有任何微生物,。美國戈登實驗室發(fā)表多篇論文，發(fā)現(xiàn)無菌動物吃高熱量的飼料是不會肥胖的,。我們把“陰溝腸桿菌B29”接種到無菌動物的腸道里,，發(fā)現(xiàn)可以很好地定植，只要接進(jìn)去100個細(xì)胞,，很快就會長到1萬億以上,，而且可以一直保持這么高的種群水平，不用再次接種了,。 令人振奮的發(fā)現(xiàn)是,，無菌小鼠吃高脂飼料和正常飼料都不會肥胖，而腸道里定植了陰溝腸桿菌B29的無菌小鼠,，如果吃的是正常飼料,，也不會肥胖，但是,，如果吃的是高脂飼料,，在經(jīng)過15周左右，就會變成肥胖小鼠,，而且會有脂肪肝,、胰島素抵抗、炎癥等等典型的疾病癥狀,。至此,，我們就像尋找一個傳染病的病因一樣，通過滿足“科赫法則”,，完成了尋找和證明能引起肥胖的細(xì)菌的全過程,，找到了國際第一例“肥胖細(xì)菌”。
大家可能很好奇,，這株細(xì)菌到底是如何引起肥胖的呢,？要回答這個問題，先回頭看看美國戈登實驗室的一個重要發(fā)現(xiàn),。戈登實驗室發(fā)現(xiàn),，無菌動物吃高熱量的飼料不會肥胖，但是,，有了菌群以后,，吃同樣的飼料就開始肥胖了。為什么會這樣,？原來,，動物腸道里有一個叫做“饑餓誘導(dǎo)表達(dá)的脂肪因子基因”,，簡稱fiaf，是一個重要的“開關(guān)基因”,，這個基因如果打開了,，動物就只能燃燒脂肪，不能積累脂肪,。無菌動物腸道里的fiaf基因是一直自動在高水平表達(dá)的,，因此，它們只能燒脂肪,、不能存脂肪,，于是，它們吃的再多,，也不會肥胖,。胡吃海喝可以不用擔(dān)心肥胖，這是很多人的夢想,，可是,，要實現(xiàn)這個夢，你恐怕得讓自己變成無菌人才行,。因為,，如果把菌群重新接回到無菌動物腸道里，fiaf基因就關(guān)閉了,。這個時候,，要想燒脂肪，就需要適當(dāng)?shù)酿囸I感刺激,，fiaf基因才能打開,，才能開始燒脂肪。我們那種“餓過頭就不餓”的感覺,，就可能和饑餓感把fiaf基因打開,，人體開始燒脂肪臨時補(bǔ)充能量有關(guān)系。所以說,，菌群通過關(guān)閉燃燒脂肪所需要的基因,，讓燒脂肪變的更加困難，儲存脂肪變得更加容易,。更為神奇的是，戈登實驗室還發(fā)現(xiàn),，菌群在關(guān)閉腸道里fiaf基因的同時,，還可以把肝臟里以葡萄糖為原料合成新脂肪的幾個關(guān)鍵基因的表達(dá)活性上調(diào)，這樣就加快了脂肪合成的速度,。因此,，本來“胡吃海喝”可以毫不擔(dān)心肥胖問題的無菌小鼠,，在有了菌群以后，燃燒脂肪需要的基因被關(guān)閉,、合成和存儲脂肪需要的基因被提高活性,，盡管“自愿”減少了進(jìn)食量，還是悲催地開始積累脂肪,，走向肥胖了,。
能引起肥胖的細(xì)菌陰溝腸桿菌B29能不能通過關(guān)閉燃燒脂肪需要的基因、激活合成脂肪需要的基因來促進(jìn)動物過度積累脂肪呢,？于是測定了陰溝腸桿菌B29引起肥胖的無菌小鼠腸道里的fiaf基因,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它的表達(dá)活性果然是最低的，說明這個病菌具有fiaf基因的能力,。這個基因被關(guān)閉以后,，燃燒脂肪變得困難，儲存脂肪變得容易,，動物就開始肥胖了,。又測定了這些小鼠肝臟里的從葡萄糖合成脂肪的幾個基因的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，陰溝腸桿菌B29能夠讓這些基因的活性大大地提高,。這就說明，陰溝腸桿菌B29可以代替整個菌群,，關(guān)閉燃燒脂肪需要的基因,、激活合成脂肪需要的基因，從而,，把動物變成一個高效積累脂肪的機(jī)器,。
可以想像一下，當(dāng)你的脂肪代謝基因被這種可怕的細(xì)菌綁架以后,，你會進(jìn)入一種什么樣的狀態(tài)：“餓過頭就不餓”的感覺開始消失了,，不管餓多久，饑餓感都不能自己消失,，只有吃東西才能緩解,。可是,，新吃進(jìn)去的食物,，又會被高效地變成脂肪，于是,，減重非常困難,，增重非常容易，減肥成了一場永無休止的拉鋸戰(zhàn),。很顯然,，對于脂肪代謝基因被細(xì)菌綁架的人來說,，要想有效減肥，首先必須調(diào)整菌群,，必須讓這些“肥胖細(xì)菌”的數(shù)量降低,，才能把自己的fiaf基因解放出來。這樣,，通過適當(dāng)?shù)酿囸I感刺激,，打開fiaf基因，開始燃燒脂肪,，然后饑餓感消失,，只要靜靜休息，就能達(dá)到減重的目的,。最近研究還發(fā)現(xiàn),，菌群結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常以后，不僅產(chǎn)生內(nèi)毒素引起肥胖的細(xì)菌減少,，代謝健康可以逐步恢復(fù),，而且，產(chǎn)生致癌物質(zhì)等有害毒素的各種病菌都減少,，罹患其他疾病的風(fēng)險也會降低的,。所以，要想減肥,，還是先從“養(yǎng)好菌群”開始的,！
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