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【摘要】 彌漫性血管內(nèi)凝血（diffuse intravascular coagulation,，DIC）是以全身凝血因子瀑布的激活及廣泛微血栓形成為特點的臨床綜合癥，既可以表現(xiàn)為單純的出凝血檢驗指標(biāo)異常,，也可以表現(xiàn)為嚴(yán)重出血,，血栓形成及器官衰竭。DIC 在重癥患者中更為常見,，往往和嚴(yán)重感染,、感染性休克等情況合并存在，進(jìn)一步惡化預(yù)后,，增加病死率,。DIC 的診斷應(yīng)該結(jié)合基礎(chǔ)疾病、現(xiàn)病史,、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查綜合得出,。凝血網(wǎng)絡(luò)龐雜交錯，凝血的啟動往往伴隨抗凝,，纖溶及炎癥系統(tǒng)的啟動,，并存在交叉反饋調(diào)節(jié)；目前的實驗室檢查僅能反映凝血網(wǎng)絡(luò)中極小的一部分,，不同病因可以存在同樣的實驗室檢查結(jié)果,，比如肝功能衰竭患者和DIC 患者都可以表現(xiàn)為血小板減少及傳統(tǒng)實驗室凝血指標(biāo)的變化。因此,，臨床判斷（病史及體格檢查）在DIC 的診斷中尤為重要,；實驗室指標(biāo)除幫助診斷DIC 外，還可以幫助判斷臨床是否存在出血或血栓的傾向,，及判斷替代性治療或抗凝治療的反應(yīng)性,。DIC 是一種綜合癥，不同的病因及不同的病程都可以導(dǎo)致DIC,；目前,，雖然存在多種DIC 診斷標(biāo)準(zhǔn)，但臨床上往往無法獲得高度一致的診斷結(jié)果,。DIC 更缺乏規(guī)范統(tǒng)一的治療方式或療程,，替代性治療（輸注血制品）和抗凝治療均應(yīng)根據(jù)患者出現(xiàn)的臨床- 實驗室表型進(jìn)行選擇,，力爭獲得最佳的風(fēng)險效益比,。 【關(guān)鍵詞】 彌漫性血管內(nèi)凝血； 感染,； 病理學(xué),； 生理學(xué) Diffuse intravascular coagulation: Pathophysiology and treatment hu Ran, MaXiaochun.Department of Intensive Care Unit, The First Affiliated Hospital ofChina Medical University, Shenyang 110001, China Corresponding author: MaXiaochun, Email: [email protected] 【Abstract】 Diffuse intravascularcoagulation(DIC) is a syndrome characterized by activation of coagulationcascades and systemic microthrombus formation. DIC can be presented as abnormallaboratory results of coagulation or severe hemorrhage, thrombosis, and organdysfunction. DIC is one of the most common syndromes in critically ill patientsand is always complicated by sepsis, septic shock, and significantly increasedmorbidity and mortality. The diagnosis of DIC should be based on medicalhistory, underlying disease, clinical presentation and laboratory results.Given the complicated coagulation network, interaction and feedback regulationbetween coagulation, anticoagulation, fibrinolysis and inflammation are a tinypart of the whole coagulation network . Different etiology might presentsimilar laboratory results, for example, thrombothytopenia and prolongation ofPT. APTT could be found in patients with hepatic failure and DIC patients.Therefore, clincal judgement (history, symptoms and signs) should be valuablein the diagnosis of DIC. In addition to make a diagnosis, labobatory resultsalso help to determine patients?tendency to hemorrhage or thrombosis, and to tell the effectiveness of eitherreplacement transfusion or anticoagulative therapy. Although there are severaldiagnostic criteria, none satisfactory and highly agreed diagnosis has been achievedclinically. There is no consensus on treatment or treatment duration.Replacement transfusion or anticoagulative therapy should depend on patients? clinical-laboratory phenotype and onrisk-benefit ratio. 【Key words】 Diffuse intravascular coagulation;Infection; Pathology; Physiology 彌漫性血管內(nèi)凝血（diffuse intravascular coagulation， DIC）別稱“消耗性凝血病”,，根據(jù)臨床癥狀出現(xiàn)與否可分為“顯性DIC”與“隱性DIC”,，根據(jù)臨 床病程分為“急性DIC”與“慢性DIC”,。DIC 的發(fā)病機制復(fù)雜，涉及血管內(nèi)皮,、血小板,、凝血、抗凝,、 纖溶等多個環(huán)節(jié),；不同病因所致的DIC 啟動因素 往往不同，涉及的凝血環(huán)節(jié)及臨床嚴(yán)重程度也會存在差別,。正常機體的凝血,、抗凝及纖溶系統(tǒng)之間存 在動態(tài)平衡，發(fā)生DIC 時,，上述生理性平衡被打破,， 重新建立起一種凝血、抗凝及纖溶之間的病理性再平衡［1］,。越來越多的文章及研究中采用了“凝血功能紊亂”或“凝血病”來代替“DIC”,，以求覆蓋臨床中常見但卻不完全符合傳統(tǒng)“DIC”定義的 凝血功能異常。 凝血的穩(wěn)態(tài)取決于血管壁,、血小板及可溶性凝血因子之間的相互作用,。凝血的啟動往往由于血管 壁內(nèi)皮細(xì)胞受到破壞，暴露出的膠原纖維活化von Willebrand 因子,，進(jìn)而激活血小板,，提供可溶性凝血因子（如維生素K 依賴的Ⅱ、Ⅶ,、Ⅸ,、Ⅹ因子、 共同通路的Ⅴ,、Ⅷ因子,，結(jié)構(gòu)性蛋白如纖維蛋白 原）作用的磷脂表面，從而激活凝血因子的級聯(lián)反應(yīng),。為了限制凝血過程的進(jìn)一步擴(kuò)展,，生理性的 抗凝調(diào)節(jié)因子如組織因子途徑抑制物（tissue factor pathwayinhibitor，TFPI）,、活化蛋白C 及抗凝血酶會不同程度的參與進(jìn)來,。 一、病理與生理機制 DIC 從來都不是原發(fā)性疾病,，而是一種獲得性臨床病理綜合征,。DIC 的病因可以多種多樣，包括感染,、創(chuàng)傷,、肝臟疾病,、產(chǎn)科疾病、惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病等,，最常見的仍是感染,。不同病因?qū)е碌腄IC 的啟動原因和機制往往不同，表現(xiàn)出的臨床及實驗室檢查特點也會同中有異,，構(gòu)成一種以基礎(chǔ)疾病的病理生理變化為主的凝血紊亂表型,，或表現(xiàn)為出血，或表現(xiàn)為器官功能衰竭,，或表現(xiàn)為其它臨床并發(fā)癥,，這可能分別代表了“纖溶抑制物缺乏”、 “抗凝血酶缺乏”,、或“凝血”與“纖溶”相互交 織,、此消彼長的過渡類型。 感染導(dǎo)致DIC 的機制主要在于外源性凝血途 徑被啟動,，生理性抗凝途徑受到抑制,，同時，纖溶 活性可以出現(xiàn)增強或抑制狀態(tài),，凝血- 抗凝- 纖溶的失衡或病理性再平衡導(dǎo)致血管內(nèi)微血栓的形成,。約有25% 的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者會發(fā)生凝血功能紊 亂，目前這種情況更多被稱為“急性創(chuàng)傷相關(guān)凝 血病”或“創(chuàng)傷性凝血病”,，而非DIC,，以區(qū)別于和傳統(tǒng)DIC 發(fā)生機制的不同。創(chuàng)傷性凝血病多 是由于血液丟失,、液體稀釋,、低體溫及酸中毒等因素引起凝血因子的消耗及功能障礙。雖然組織 損傷,、低灌注,、活化蛋白C（activatedprotein C， APC）和補體在創(chuàng)傷后早期的凝血功能紊亂中都發(fā)揮了很重要的作用,，但在創(chuàng)傷后期,，主要由于輸注血制品、低體溫,、酸中毒和炎癥反應(yīng)發(fā)揮作 用,。纖溶亢進(jìn)也是近年被逐漸認(rèn)可的發(fā)生機制之一。以往認(rèn)為APC 引起的纖溶酶原及貨物抑制因子1（plasminogen activator inhibitor-1,，PAI-1） 降解是纖溶活性增加的機制,，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),，大量的組織型纖溶酶原激活物（t-PA）釋放才是導(dǎo)致纖溶活性增加的主要機制,。肝功能異常時往往伴隨凝 血因子合成的不足,，尤其是依賴維生素K 的凝血因子，除凝血因子合成不足外,，抗凝物質(zhì)如抗凝血酶,、蛋白C、蛋白S 等的合成也均有減少,。肝臟功 能對纖溶系統(tǒng)的影響體現(xiàn)在對t-PA 和尿纖溶酶原 激活物（u-PA）的滅活及清除減少,，PAI-1 合成減少， 因此,，纖溶功能增強,。在感染、藥物,、休克等誘因下,， 肝臟的功能進(jìn)一步受到影響，此時活化的凝血網(wǎng)絡(luò) 在臨床上可以表現(xiàn)為出血或血栓形成,，具體的臨床表現(xiàn)往往和肝功能的失代償?shù)某潭让芮邢嚓P(guān),。某些 病理產(chǎn)科，如胎盤早剝,、羊水栓塞,，常伴隨急性暴 發(fā)性DIC。妊娠期女性體內(nèi)多種凝血因子含量及活性增加,，纖溶活性降低,，羊水及其內(nèi)容物、胎盤等 含有大量組織因子樣促凝活性物質(zhì),，當(dāng)上述物質(zhì)在 病理情況下進(jìn)入母體循環(huán)后,，就成為DIC的直接 誘發(fā)因素；病理產(chǎn)科所導(dǎo)致的內(nèi)環(huán)境改變,，如缺氧,、 酸中毒、休克等,，也可誘發(fā)或加重DIC,。病理產(chǎn)科合并的DIC往往以高凝狀態(tài)為主，廣泛微血栓形成,， 并可迅速加重原有休克,、酸中毒及器官功能衰竭， 臨床上會見到經(jīng)典的消耗性低凝期及纖溶亢進(jìn)期,。病理產(chǎn)科導(dǎo)致的DIC 也可以表現(xiàn)為出血,，多以手 術(shù)創(chuàng)面滲血及陰道出血為主。惡性腫瘤是靜脈血栓 栓塞癥（Venous thromboembolism，VTE）的高危因素,，惡性腫瘤導(dǎo)致的DIC 也與其高凝狀態(tài)有關(guān),。 具有凝血及纖溶活性是腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性之一，惡性腫瘤患者體內(nèi)各種凝血因子及纖維蛋白原增加,，生理抗凝途徑弱化,，纖溶能力降低（乳腺癌，結(jié)腸癌,，膀胱癌,，卵巢癌等纖溶活性增加），一旦 DIC 的誘發(fā)原因出現(xiàn),，如放療,、化療、手術(shù),、感染等,，高凝下的動態(tài)平衡被打破，即可發(fā)生DIC,。臨床更多表現(xiàn)為急性暴發(fā)性,，嚴(yán)重出血可為首要表現(xiàn)， 尸檢可以發(fā)現(xiàn)多部位的微血栓或動靜脈血栓形成,。 ICU 的重癥患者往往擁有相似的病理生理過程,，臨床上稱之為綜合征。重癥患者發(fā)生凝血功能紊亂的 病理生理機制雖類似,，但可表現(xiàn)為不同的臨床- 實驗室類型,，如果僅以傳統(tǒng)的DIC 來定義這種凝血 功能紊亂的過程則不夠完整和充分。ICU 醫(yī)生最常 面臨的幾種凝血功能紊亂的臨床- 實驗室表型為： 各種原因?qū)е碌难“鍦p少（包括免疫性或藥物性血小板減少,，如輸血相關(guān)血小板減少,，肝素誘導(dǎo)血 小板減少），凝血酶原時間和（或）活化部分凝血 酶原時間延長,，VTE,，及出血性疾病（消化道出血,，呼吸道出血,，顱內(nèi)出血，手術(shù)相關(guān)部位出血等）［2］,。 臨床醫(yī)生應(yīng)在原有疾病進(jìn)展到一定階段即警惕DIC 或凝血功能紊亂的發(fā)生,，就像警惕組織低灌注、休 克,、及呼吸功能衰竭的出現(xiàn)一樣,；避免感染,、低灌 注，或特殊藥物對凝血功能紊亂的進(jìn)一步影響,，是認(rèn)識及診斷不同類型DIC 的第一步,。 二、實驗室檢查 DIC 的診斷應(yīng)涉及到對整個凝血網(wǎng)絡(luò)功能的評估,，包括凝血，抗凝,，纖溶及炎癥反應(yīng),。與其它系 統(tǒng)的功能不全表現(xiàn)為單一方向的功能減低不同， DIC 在臨床上可以表現(xiàn)為血栓形成,，出血,，或二者并存的狀態(tài)，因此,，實驗室指標(biāo)對于反映凝血網(wǎng) 絡(luò)狀態(tài)存在著片面性及不一致性,。目前可用的DIC 實驗室檢查仍應(yīng)包含傳統(tǒng)實驗室凝血指標(biāo)及部分全血檢查指標(biāo)，也可能需要包含新型的檢查手段如血 塊粘彈性檢查（如SONOCLOT）及凝血過程檢查 （如TEG,，thromboelastogram）,，并應(yīng)體現(xiàn)連續(xù)、 實時,、動態(tài)的檢查理念,，以貫穿DIC 診斷及治療 的始終［3］。 三,、診斷標(biāo)準(zhǔn) 早期診斷DIC 可以快速啟動相應(yīng)的治療,，改 善患者的預(yù)后。然而,，DIC 的診斷尚無金標(biāo)準(zhǔn),，各個診斷標(biāo)準(zhǔn)的具體參數(shù)也存有爭議，因此,，充 分理解DIC 的病理生理機制對于選擇恰當(dāng)?shù)膶嶒?室指標(biāo)進(jìn)行診斷及早期干預(yù)就顯得更為重要［4］,。 目前，臨床廣泛應(yīng)用的的DIC 評分系統(tǒng)為2001 年 的國際血栓與止血委員會（International Society of Thrombosisand Hemostasis,，ISTH）評分,，及2006 年的日本急癥醫(yī)學(xué)會（Japanese Association of Acute Medicine，JAAM）評分,； 2012 年中華醫(yī)學(xué)會血液 學(xué)分會又發(fā)布了多學(xué)科專家制定的“DIC 診斷與治 療中國專家共識”,。下文分別列出這三項診斷標(biāo)準(zhǔn) （表1，2,，3）,。 表1 國際血栓與止血委員會彌漫性血管內(nèi)凝血診斷 
注：評估患者危險因素，并進(jìn)行上述實驗室檢查，計算積分在5 分以上提示顯性彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）,，需每天重復(fù)檢測上述實驗室指標(biāo),；積分小于5 分提示非顯性DIC，每1~2 天重復(fù)上述實驗室檢查并計算積分,。PLT 為血小板,；FDP 為尿纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物；PT 為凝血酶原時間 表2 日本急癥醫(yī)學(xué)會彌漫性血管內(nèi)凝血診斷標(biāo)準(zhǔn) 
注：高于4 分可診斷彌漫性血管內(nèi)凝血,。SIRS 為全身炎癥反應(yīng)綜合征,；PLT 為血小板；PT 為凝血酶原時間,；FDP為尿纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物 表3 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會《彌散性血管內(nèi)凝血診斷與治療中國專家共識（2012 年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn) 
注：DIC 為彌漫性血管內(nèi)凝血,；PLT 為血小板；FDP 為尿纖維蛋白（原）降解物,；PT 為凝血酶原時間,；APTT 為活化部分凝血活酶時間 四、治療的目標(biāo)與方法 DIC 的發(fā)生代表機體已經(jīng)啟動了這個凝血,、纖溶,、抗凝及炎癥交錯的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，而此后的病理過 程又在不斷動態(tài)發(fā)展,。在已經(jīng)啟動的龐雜凝血網(wǎng)絡(luò) 中加入一種或多種醫(yī)源性因素進(jìn)行調(diào)節(jié)很可能是片 面的并可能存在風(fēng)險,。因此，在治療DIC 時,，臨 床醫(yī)生最重要的是能夠準(zhǔn)確判斷需要處理的主要臨 床問題,，對之進(jìn)行適度而不過度的臨床干預(yù)。目前,， DIC 的主要治療仍是去除導(dǎo)致DIC 的基礎(chǔ)疾病及 影響因素,，針對不同的臨床- 實驗室表型給予恰當(dāng) 的替代性治療，維護(hù)及監(jiān)測器官功能,，避免治療相 關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)（出血或血栓）,，而抗凝治療并未 在所有DIC 指南中都推薦使用。在DIC 或凝血功 能紊亂的治療中,，一定要避免為了糾正實驗室指標(biāo)的異常而進(jìn)行治療,，比如血制品的輸注。 五,、大出血的處理 DIC 時,，凝血因子的消耗，纖溶系統(tǒng)的原發(fā)抑制減少及繼發(fā)激活都可以導(dǎo)致臨床出血傾向,，因此,， 替代性地補充凝血因子及凝血的底物（如血小板及 纖維蛋白原）是針對出血最基本的治療,。創(chuàng)傷或病 理產(chǎn)科導(dǎo)致的DIC 往往伴有創(chuàng)面的出血，適時的 手術(shù)止血結(jié)合藥物治療有時是有幫助的,。重組Ⅶ因 子目前的應(yīng)用指征僅包括先天性或繼發(fā)性Ⅶ因子缺乏,。創(chuàng)傷早期的凝血功能紊亂及出血有纖溶亢進(jìn)的 因素參與，有證據(jù)表明,，抗纖溶藥物可以起到改善 臨床出血的作用,。但不論如何調(diào)節(jié)出血及凝血，恰 當(dāng)而不過度的糾正是根本原則,，此時,，床旁治療（point of care，Poc）的凝血檢查也許可以發(fā)揮在治療過程中的監(jiān)測作用［5］,。 六,、抗凝治療 雖然2012 版的拯救膿毒癥運動（Surviving Sepsis Campaign,，SSC）指南已經(jīng)移除了對活化蛋白C 治療膿毒癥的推薦意見（由于缺乏證據(jù)）,， 但在膿毒癥導(dǎo)致的DIC 中，凝血的亢進(jìn)及纖溶的抑制是毋庸置疑的,，抗凝治療的理論及實驗室基 礎(chǔ)還在于抗凝同時還存在抗炎的效應(yīng),，從而改善 膿毒癥的預(yù)后。除抗凝與抗炎的交互作用外,，最 近,，中性粒細(xì)胞胞外捕獲（neutrophil extracellular traps，NETs）,、DAMPs,、尤其是組蛋白， 被證 實在膿毒癥的凝血紊亂中發(fā)揮了重要的作用,。因 此,，生理/天然抗凝物質(zhì)對上述致炎介質(zhì)的中和 作用再次引起了研究者的興趣，肝素,、抗凝血酶 （antithrombin,，AT）、重組人活化蛋白C（recombinantactivated proteinc,，rAPC）,、重組人可溶血栓調(diào) 節(jié)素（recombinant thrombomodulin，rTM）,、重組 人組織因子途徑抑制物（recombinant tissue factor pathway inhibitor,，rTFPI）等抗凝物質(zhì)作用在凝血活化途徑中關(guān)鍵的蛋白酶上，并可以產(chǎn)生抗炎作 用,。雖然在膿毒癥,、急慢性白血病及產(chǎn)科相關(guān)DIC 的患者中有應(yīng)用上述藥物的隨機對照試驗或隊列研究,，但由于研究質(zhì)量的問題，目前尚無良好的證據(jù) 支持在DIC 時使用上述作用于各個靶點的抗凝藥物,。 七,、新型口服抗凝劑 很多新型的口服抗凝劑與傳統(tǒng)抗凝劑相比具有抗凝療效相當(dāng)?shù)鲅L(fēng)險更小的優(yōu)勢，以及治療過程中無需監(jiān)測,、藥效藥代動力學(xué)穩(wěn)定等特點,。但新型口服抗凝劑用藥途徑受限，價格昂貴,，其適用的患者人群仍有待探索,，目前已有研究在VTE 患者及HIT（肝素誘導(dǎo)血小板減少）患者中進(jìn)行新型口服抗凝劑的應(yīng)用驗證，但這些藥物在DIC 中的應(yīng)用仍停留在動物實驗階段,。 八,、總結(jié) 彌漫性血管內(nèi)凝血是凝血功能紊亂中一種特殊而嚴(yán)重的表現(xiàn)形式，目前仍難于輕易通過實驗室檢查結(jié)果來確定診斷,，需要充分結(jié)合患者的基礎(chǔ)疾病- 臨床表現(xiàn)- 實驗室檢查后得出診斷,。臨床醫(yī)生應(yīng)該明確容易合并DIC 的基礎(chǔ)疾病，DIC 的促發(fā)因素,，了解目前可用的實驗室檢查方法及DIC 對重癥患者的危害性,，在治療導(dǎo)致DIC 的基礎(chǔ)疾病的同時，應(yīng)該根據(jù)臨床出血或血栓的傾向性,、并結(jié)合實驗室結(jié)果對患者進(jìn)行相應(yīng)的治療,，而不單單只是為了糾正實驗室指標(biāo)的異常而進(jìn)行治療。 參考文獻(xiàn)（略） 沈陽中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 朱然 馬曉春 朱然, 馬曉春. 彌漫性血管內(nèi)凝血: 病理生理與治療[J/CD]. 中華重癥醫(yī)學(xué)電子雜志, 2016, 2 (1): 21-25. |
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