子宮內(nèi)膜增生又稱為子宮內(nèi)膜增殖癥、子宮內(nèi)膜增生過長(zhǎng),。在臨床上以月經(jīng)周期紊亂為特點(diǎn),，稱為功能性子宮出血，在病理組織學(xué)上是指子宮內(nèi)膜腺體與間質(zhì)混合增生性病變,，表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)與細(xì)胞學(xué)上異型性各不相同的形態(tài)學(xué)譜系（Morphologicspectrum）,，是界于正常增殖期子宮內(nèi)膜與分化良好的子宮內(nèi)膜癌之間的一組病變。子宮內(nèi)膜增生具有一定的癌變傾向,，故被列為癌前病變,。對(duì)于這一組病變的分類、名稱及形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn),，多年來一直有爭(zhēng)論,。

由于子宮內(nèi)膜癌保留有米勒管多向分化潛能的特點(diǎn)，因此導(dǎo)致宮內(nèi)膜癌組織學(xué)類型的多樣性和分類的復(fù)雜性,。在1988年ISGP[6]分類的基礎(chǔ)上,，根據(jù)癌組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)特征，提出了修正的新分類,，1994年WHO被采用,。

　　1994年WHO子宮內(nèi)膜癌新分類：（1）普通型子宮內(nèi)膜樣癌（包括腺管型和絨毛管狀型結(jié)構(gòu)）；（2）分泌型子宮內(nèi)膜癌,；（3）纖毛細(xì)胞型子宮內(nèi)膜癌,；（4）伴有鱗狀分化子宮內(nèi)膜癌（包括腺棘癌和腺鱗癌）；（5）漿液性乳頭狀子宮內(nèi)膜癌,；（6）透明細(xì)胞型子宮內(nèi)膜癌,；（7）粘液型子宮內(nèi)膜癌；（8）單一鱗狀細(xì)胞型子宮內(nèi)膜癌,；（9）混合型子宮內(nèi)膜癌,；（10）未分化型子宮內(nèi)膜癌。

　　近年來,，Clement和Young[7]在此基礎(chǔ)上,，根據(jù)內(nèi)膜癌復(fù)雜的組織象，又增添了一些新的組織學(xué)類型,。Clement和Young對(duì)于內(nèi)膜癌提出新分類：（1）經(jīng)典內(nèi)膜樣癌,；（2）亞型絨毛管狀伴鱗狀分化：分泌型；纖毛型,；嗜酸細(xì)胞型,；伴滋養(yǎng)葉分化；伴巨細(xì)胞成分,；伴嗜銀細(xì)胞成分,；（3）漿液性乳頭狀癌,；（4）透明細(xì)胞癌；（5）粘液腺癌,；（6）鱗癌,；（7）移行細(xì)胞癌；（8）肝樣癌,；（9）淋巴上皮樣癌,；（10）未分化癌（大細(xì)胞、小細(xì)胞）,；（11）混合型,。

五、子宮內(nèi)膜不典型增生,、化生與高分化腺癌（Ⅰ級(jí)）的病理組織學(xué)的鑒別

1,、常規(guī)光鏡診斷：這是最基本的，而且是最重要的,。很多著名婦科病理專家提出了不少鑒別診斷的標(biāo)準(zhǔn),，關(guān)于高分化內(nèi)膜樣癌形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，Silverberg[8]提出以下幾點(diǎn)：（1）間質(zhì)浸潤(rùn)：包括間質(zhì)消失,、間質(zhì)的促纖維形成和間質(zhì)壞死,。（2）篩狀結(jié)構(gòu)和腺體內(nèi)的細(xì)胞間橋沒有間質(zhì)支持。（3）腺體融合,，腺體間無間質(zhì),，腺體基底膜相接形成“背靠背”。（4）復(fù)雜的腺體分支和腺體套腺體伴有乳頭狀折疊,，形成復(fù)雜的似花邊狀的結(jié)構(gòu),。（5）乳頭狀結(jié)構(gòu)在復(fù)雜性不典型增生，內(nèi)膜樣癌和非內(nèi)膜樣癌如漿乳癌,，透明細(xì)胞癌等都可見到,，需要結(jié)合其他形態(tài)指標(biāo)綜合診斷。癌與非癌性病變?nèi)轭^結(jié)構(gòu)的鑒別在于乳頭的復(fù)雜性的折疊,。

　　刮宮組織作為鑒別診斷內(nèi)膜不典型增生與癌,，有時(shí)有一定的困難，由于組織破碎,，腺體融合和復(fù)雜的分支結(jié)構(gòu)有可能切成為破碎的腺體,，而且由于切片質(zhì)量差，組織的擠壓,，腺體密集造成一些人為假象,，而誤診為癌。浸潤(rùn)是鑒別增生與癌的最可靠的依據(jù)，而在刮宮組織中肌層不容易見到,，而且內(nèi)膜間質(zhì)浸潤(rùn)也難以判斷,。因此刮宮組織與子宮切除標(biāo)本的最后診斷有不符合的病例。從我們觀察166例內(nèi)膜癌中刮宮組織診斷為癌,，而子宮切除標(biāo)本未見癌有2例,，在刮宮標(biāo)本中沒有明確診斷為癌，而子宮切除標(biāo)本見有癌的有6例（包括類增殖期腺體的內(nèi)膜樣癌,、分泌型癌和高分化絨毛乳頭狀癌,，見圖3～5）。大家公認(rèn),，內(nèi)膜不典型增生與高分化腺癌的鑒別,，最有用的金標(biāo)準(zhǔn)是全切子宮的肌層浸潤(rùn)。關(guān)于肌層浸潤(rùn)的標(biāo)準(zhǔn)的掌握,，因?yàn)閮?nèi)膜與肌層的交界不是一條直線,，彎曲不齊，有的形容為象山谷一樣,。內(nèi)膜發(fā)生癌以后也是沿著這種彎曲的線生長(zhǎng)，在不同方向的一張切片中,，觀察貌似浸潤(rùn)肌層,，因此，在肌層浸潤(rùn)的判斷上常常發(fā)生過診斷（假陽性的錯(cuò)誤）,。而正確判斷肌層浸潤(rùn)十分重要,，如果肌層有浸潤(rùn)，臨床分期為II期,，這對(duì)于臨床治療手術(shù)范圍的確定與判斷病人預(yù)后是一個(gè)重要指針,，如何來判斷肌層浸潤(rùn)呢？

　　 圖1 宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生伴輕度非典型增生 HE×700

　　圖2 宮內(nèi)膜中～重度不典型增生間質(zhì)內(nèi)見局灶泡沫細(xì)胞（箭頭所示） HE×350

　　圖3 高分化宮內(nèi)膜樣癌（類增殖期腺體） HE×350

　　圖4 分泌型宮內(nèi)膜樣癌,，局部見核下空泡 HE×350

　　圖5 高分化絨毛乳頭狀管狀腺癌 HE×140

　　文獻(xiàn)中有一些報(bào)道[9],，也有報(bào)道在術(shù)中作冷凍切片來決定有無肌層浸潤(rùn)很受臨床醫(yī)生的歡迎，但是對(duì)病理醫(yī)生來說有一定困難,，在手術(shù)中一張冷凍切片難以確定肌層有無浸潤(rùn),。從我們的實(shí)際工作體會(huì)，腫瘤浸潤(rùn)的方式有二種：（1）寬面推進(jìn)式浸潤(rùn),，大體標(biāo)本能見到肌壁內(nèi)有腫瘤,，鏡下觀察腫瘤與肌層有一個(gè)明顯的交界線，淋巴管血管浸潤(rùn)少,，病人預(yù)后好,。（2）條索狀浸潤(rùn)，浸潤(rùn)的癌組織周圍有肌纖維母細(xì)胞增生、炎細(xì)胞浸潤(rùn),、水腫等反應(yīng)性改變,。淋巴血管浸潤(rùn)較多見，病人預(yù)后差,。

　　即使是這樣,，仍然有一些病例，刮宮標(biāo)本診斷為高分化腺癌作子宮切除,，但在切除標(biāo)本中未見肌層浸潤(rùn),，微小癌灶僅存在于內(nèi)膜中，不能認(rèn)為是誤診,。相反,，也有一些病人刮宮診斷為不典型增生需要除外癌，作全子宮切除,，至少有15%～50%的切除標(biāo)本中肌層內(nèi)見有癌浸潤(rùn),。此外，判斷肌層浸潤(rùn)的標(biāo)準(zhǔn)也不完全相同,，也不能排除潛在肌層浸潤(rùn)的可能,。還應(yīng)該記住高度惡性的漿乳癌，有的子宮切除標(biāo)本僅發(fā)現(xiàn)癌在內(nèi)膜表面,，肌層內(nèi)未見浸潤(rùn),，而有淋巴管內(nèi)癌栓和廣泛腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移。因此,，建立一個(gè)在過診斷和低診斷之間的一個(gè)“癌的臨界點(diǎn)”是值得探討的,。

　　2、子宮內(nèi)膜原位癌：內(nèi)膜增生轉(zhuǎn)化為癌,，早期癌如何判斷,？關(guān)于子宮內(nèi)膜原位癌是否存在仍有爭(zhēng)論，由于子宮內(nèi)膜組織與宮頸不完全相同,，子宮內(nèi)膜組織與肌層之間沒有基底膜,，而腺體有基底膜，尤如胃腸道粘膜,，腺體原位癌是存在的,。但是，有的學(xué)者反對(duì)內(nèi)膜原位癌的概念,，他說：真正的內(nèi)膜原位癌是指一個(gè)腺體發(fā)生癌變,，而且沒有間質(zhì)的浸潤(rùn)，他認(rèn)為即便是存在這種情況,，又怎么來確認(rèn)此病變呢,？因此,，目前在WHO、ISGP和FIGO等所出版的內(nèi)膜腫瘤分類和癌前病變中沒有用原位癌的名稱,，但是有關(guān)內(nèi)膜原位癌的文章仍陸續(xù)有報(bào)道,。

　　關(guān)于子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變的概念：目前在臨床上廣泛采用宮頸上皮內(nèi)瘤變（CervicalintraepithelialneoplasiaCIN），作為宮頸癌的前期病變的診斷名稱,，而對(duì)子宮內(nèi)膜的上皮內(nèi)瘤變（EndometrialintraepithelialneoplasiaEIN）的名稱是否存在,？仍有爭(zhēng)論。近年來提出了一種新類型-子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌（EndometrialIntraepithelialCarcinomaEIC）,，具有獨(dú)特漿液分化組織學(xué)和生物學(xué)特征,。90%EIC存在于子宮漿液性乳頭狀癌（UPSC）。EIC很少見于宮內(nèi)膜樣癌,。目前認(rèn)為EIC是UPSC的前驅(qū)病變,，其原因是：EIC多見于正常或萎縮的子宮內(nèi)膜腺體之中,，形態(tài)學(xué)上容易辨認(rèn),，正常內(nèi)膜上皮與EIC之間轉(zhuǎn)變是很突然的；而子宮內(nèi)膜樣癌的原位癌（ECIS）多見于不典型增生的子宮內(nèi)膜,，形態(tài)學(xué)上不易鑒別,，常常多灶發(fā)生，而不是浸潤(rùn)癌的上皮內(nèi)蔓延,。從現(xiàn)有關(guān)資料表明,，EIC是UPSC診斷的標(biāo)記之一。在診刮標(biāo)本上,，子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)萎縮改變的背景，見有異型性明顯的癌細(xì)胞,，要高度懷疑UPSC的存在?，F(xiàn)在有的認(rèn)為EIC就是一個(gè)微小的漿乳癌。EIC的病理組織學(xué)特征：（1）扁平的上皮內(nèi)癌：表面上皮或腺上皮含惡性上皮細(xì)胞僅1～2層,。（2）多層的上皮內(nèi)癌：表面上皮或腺上皮含惡性上皮細(xì)胞5層以上,。（3）微乳頭突起：乳頭形成1～2mm突起，含有被以惡性細(xì)胞的纖細(xì)纖維血管軸心,，有時(shí)形成肉眼上可見到的外生性腫物,，組織學(xué)為漿液性乳頭狀癌。（4）細(xì)胞極向消失,，細(xì)胞呈多角形,，有鞋釘細(xì)胞，胞質(zhì)紅染,，核大,，核仁明顯,，核分裂象易見。（5）EIC癌細(xì)胞累及萎縮的內(nèi)膜或腺體,，癌細(xì)胞插入基底膜與上皮細(xì)胞之間,，形成相似于乳腺導(dǎo)管癌的派杰病樣的蔓延。（6）免疫組化染色證實(shí)：EICp53陽性,，ER,、PR陰性。

　　3,、非組織形態(tài)學(xué)技術(shù)：近年來的研究包括免疫組織化學(xué),、倍體分析和分子生物學(xué)等方面，提供了一些可重復(fù)性的指標(biāo)來鑒別良性,，增生性和惡性病變,。很有興趣的是Wang等[10]近來報(bào)道，應(yīng)用兔抗葡萄糖轉(zhuǎn)化酶（Glucosetransporter,，GluT1）抗體免疫組化染色結(jié)果表明：內(nèi)膜癌不正常的表達(dá),，細(xì)胞表達(dá)強(qiáng)陽性，而良性上皮和單純性增生表達(dá)陰性,，復(fù)雜性增生伴不典型增生區(qū)域表達(dá)陽性,，而復(fù)雜性增生不伴有不典型增生表達(dá)陰性。此結(jié)果對(duì)鑒別良性細(xì)胞,，增生和癌提供了有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的抗體,，而且也表明不典型增生和癌的免疫表型是相同的。其理論依據(jù)是有學(xué)者證明惡性腫瘤細(xì)胞中糖原代謝,，GluT1介導(dǎo)糖原的輸送,，通過糖酵解使遠(yuǎn)離血管的低氧腫瘤細(xì)胞得以生存，因此惡性細(xì)胞表達(dá)陽性,。

　　4,、內(nèi)膜癌變理論上探討：根據(jù)Bokhman（1983年）臨床病理觀察366例子宮內(nèi)膜癌，提出內(nèi)膜癌有二種類型：Ⅰ型腫瘤是一種生長(zhǎng)緩慢的腫瘤,，臨床上有高血脂,、肥胖、雌激素水平高,，無排卵出血,，不孕，內(nèi)膜和卵巢間質(zhì)增生,。Ⅰ型腫瘤為子宮內(nèi)膜樣癌,，激素受體測(cè)定陽性，為激素依賴性腫瘤,。Ⅱ型腫瘤為非激素依賴性腫瘤,，包括漿液性乳頭狀癌,，和其他一些侵襲性強(qiáng)高度惡性的腫瘤。

　　近年來,，經(jīng)病因?qū)W,、分子生物學(xué)以及臨床病理進(jìn)一步的研究，Sherman[11]綜合提出,，兩型內(nèi)膜癌的癌變機(jī)理,，簡(jiǎn)要說明如下：

　　Ⅰ型內(nèi)膜癌,，激素依賴性癌

　　激素不平衡→內(nèi)膜增生→基因突變r(jià)asPTEN克隆擴(kuò)增→內(nèi)膜不典型增生→內(nèi)膜癌Ⅰ級(jí)

　?、蛐蛢?nèi)膜癌，非激素依賴性癌

　　絕經(jīng)或更年期→內(nèi)膜萎縮→上皮內(nèi)癌變→基因的不穩(wěn)定性→漿液性乳頭狀癌