自2004年WHO出版了泌尿系統(tǒng)和男性生殖器官腫瘤分類以后，至今已超過10年[1],。在這期間一些分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用和病理醫(yī)師及泌尿外科醫(yī)師的共同努力,，對泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤分類有了一些新的認(rèn)識,。新版WHO《泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤分類》已于2016年2月份出版，新分類仍然將泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤分為腎臟腫瘤,、泌尿道腫瘤,、前列腺腫瘤、睪丸和睪丸旁腫瘤及陰莖腫瘤5個部分[2,，3]。本文主要對2016版膀胱腫瘤新分類進行解讀,。

　　一,、浸潤性尿路上皮癌的組織學(xué)亞型變化

　　與2004版膀胱腫瘤分類相比，浸潤性尿路上皮癌組織學(xué)亞型在2016版中有了一些變化(表1),。主要表現(xiàn)在以下幾個方面：

2004版和2016版浸潤性尿路上皮癌組織學(xué)亞型的比較

　　1．浸潤性尿路上皮癌伴多向分化：

　　新版中將浸潤性尿路上皮癌伴多向分化放在一起描述,，包括伴鱗樣分化、腺樣分化和滋養(yǎng)層分化,。浸潤性尿路上皮癌常伴有多向分化,，且多與高級別和局部進展有關(guān)[4]，包括向鱗狀細(xì)胞,、腺體,、小細(xì)胞，甚至滋養(yǎng)層或內(nèi)胚竇細(xì)胞分化,。鱗狀分化是最常見的多向分化,，可見于約40%浸潤性尿路上皮癌中，其定義為腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在細(xì)胞間橋和/或角化,。研究證實鱗狀分化與人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染無關(guān),。活檢或經(jīng)尿道切除標(biāo)本中見有鱗狀分化常提示可能存在局部進展性疾病,，但尚無足夠資料表明其與膀胱切除后癌癥特異性生存率低有關(guān),。另外，有限研究顯示鱗狀分化可預(yù)測腫瘤對放療和化療的敏感性減低,。腺樣分化定義為腫瘤內(nèi)形成腺體,，約18%膀胱浸潤性尿路上皮癌可有腺樣分化。腺樣分化最常表現(xiàn)為腸型特征,，腺體類似于普通性結(jié)腸腺癌,，也可表現(xiàn)為伴或不伴印戒細(xì)胞特征的黏液腺癌。免疫組織化學(xué)上,，腺樣分化區(qū)域表達(dá)腸型標(biāo)志物(CDX2和CK20),，有些病例也可表達(dá)尿路上皮標(biāo)志物(p63、GATA3和高相對分子質(zhì)量CK),。腺樣分化必須與尿路上皮癌中的假腺樣腔隙區(qū)分,。腺樣分化的預(yù)后意義還不清楚,，有限資料顯示這類腫瘤表現(xiàn)為更加進展期疾病，但不是一個負(fù)性的預(yù)后預(yù)測因子,。在常規(guī)染色切片中很難確定尿路上皮癌伴滋養(yǎng)層分化,，其組織學(xué)特征為單個的腫瘤性巨細(xì)胞類似于合體滋養(yǎng)層細(xì)胞，罕見情況下腫瘤無法與絨癌區(qū)分,。β人絨毛膜促性腺激素(HCG)免疫組織化學(xué)染色可見于35%形態(tài)學(xué)不顯示滋養(yǎng)層分化的尿路上皮癌中,，且β-HCG表達(dá)與腫瘤的較高分級和分期有關(guān)。

　　2．巢狀尿路上皮癌內(nèi)容擴大：

　　2004版WHO分類中,，巢狀尿路上皮癌不包括大巢狀尿路上皮癌,，2016版將大巢狀尿路上皮癌包括在巢狀尿路上皮癌中。巢狀尿路上皮癌(包括大巢狀)是浸潤性尿路上皮癌的一種細(xì)胞形態(tài)溫和的變異型,，其常見的組織學(xué)特征為增生紊亂的尿路上皮形成分散到融合擁擠的細(xì)胞巢,，位于尿路上皮下。其變異的特征有小管,、微囊形成和大巢狀結(jié)構(gòu),。這種亞型的尿路上皮癌的細(xì)胞核不典型性輕或缺乏，病變基底部可見一定程度的細(xì)胞學(xué)不典型性,，而且在腫瘤與間質(zhì)界面?？梢姷侥[瘤不規(guī)則浸潤。間質(zhì)通常為黏液樣,，局灶有促纖維反應(yīng)或缺乏間質(zhì)反應(yīng),。該亞型應(yīng)與腎源性腺瘤和von Brunn巢鑒別。與巢狀尿路上皮癌中的細(xì)胞巢相反,，腎源性腺瘤中的小管襯覆單層立方,、柱狀或靴釘樣細(xì)胞。多個小的細(xì)胞巢融合和基底部浸潤性生長有助于旺熾性von Brunn巢與巢狀尿路上皮癌的鑒別,。大巢狀亞型尿路上皮癌是近年來描述的尿路上皮癌的一種亞型,，其形態(tài)學(xué)特征為腫瘤細(xì)胞巢大，但腫瘤細(xì)胞形態(tài)非常溫和(圖1),，由于其形態(tài)類似于良性的尿路上皮增生性病變,，尤其在淺表經(jīng)尿道切除或冷凍活檢中可能被過低診斷或誤診。大巢狀尿路上皮癌可通過固有肌層侵犯,、不規(guī)則浸潤性細(xì)胞巢或間質(zhì)反應(yīng)而與伴內(nèi)翻性生長的非浸潤性尿路上皮癌鑒別,。免疫組織化學(xué)對該亞型診斷幫助不大，免疫表型與普通性尿路上皮癌相同,，表達(dá)GATA3,、p63、34βE12、CK7和CK20,。TERT促進子甲基化檢測對于特別疑難病例可能有價值,。雖然巢狀尿路上皮癌的預(yù)后與同分期的普通性尿路上皮癌相同，但由于其常表現(xiàn)為高分期疾病,，因此總體預(yù)后較差,。

　　3．漿細(xì)胞樣尿路上皮癌：

　　2004版WHO分類中將這一類型命名為淋巴瘤樣和漿細(xì)胞樣變異型，而在新版中命名為漿細(xì)胞樣/印戒細(xì)胞/彌漫型尿路上皮癌,。漿細(xì)胞樣尿路上皮癌是由類似于漿細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的細(xì)胞組成,。膀胱鏡下，膀胱黏膜常表現(xiàn)為水腫,，表面病變不明顯。腫瘤特征性表現(xiàn)為疏松或黏液樣間質(zhì)內(nèi)存在單個黏附性差的惡性腫瘤細(xì)胞,。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)透亮或嗜酸性,，細(xì)胞核位于中央或偏位，細(xì)胞核染色深,，核仁小,，輕度細(xì)胞學(xué)不典型性(圖2)。除了漿細(xì)胞樣形態(tài)外,，還可以見到伴或不伴胞質(zhì)內(nèi)黏液的印戒細(xì)胞樣形態(tài),，但總是不伴有細(xì)胞外黏液。文獻(xiàn)中報道的不伴有細(xì)胞外黏液的膀胱印戒細(xì)胞癌應(yīng)歸類為漿細(xì)胞樣尿路上皮癌中,。免疫組織化學(xué)上,，腫瘤細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞角蛋白(CKpan、CK7,、CK20和34βE12),、p63、GATA3,、uroplakinⅡ和Ⅲ,，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞顯示E-cadherin膜失表達(dá)，不表達(dá)淋巴細(xì)胞標(biāo)志物,，但表達(dá)CD138,。臨床上，大多數(shù)漿細(xì)胞樣尿路上皮癌表現(xiàn)為進展期疾病,，可有膀胱和內(nèi)臟器官彌漫性和深部累及,，具有較高的腹膜播散和膀胱切除術(shù)切緣陽性率。與普通性尿路上皮癌相比，漿細(xì)胞樣尿路上皮癌總體預(yù)后差,，具有較高的復(fù)發(fā)率和病死率,。

　　二、非浸潤性尿路上皮腫瘤中分類變化

　　與2004版WHO分類相比,，2016版對非浸潤性尿路上皮腫瘤增加了惡性潛能未定的尿路上皮增生和尿路上皮異型增生,，同時刪除了尿路上皮增生。惡性潛能未定的尿路上皮增生定義為尿路上皮明顯增厚,，但無或輕度細(xì)胞學(xué)不典型,，無真性乳頭形成。該病變最常見于曾有尿路上皮乳頭狀腫瘤病史的患者隨訪性膀胱鏡檢查中,，很少出現(xiàn)鏡下血尿和尿道梗阻癥狀,。膀胱鏡下表現(xiàn)為水皰樣、乳頭狀,、凸起狀,、廣基、分葉狀或不規(guī)則形,。組織學(xué)上,，增厚的尿路上皮排列成不同高度的狹窄的波浪狀黏膜皺褶，黏膜皺褶可呈帳篷狀或?qū)掗?，缺乏乳頭狀尿路上皮腫瘤中的真性纖維血管軸心形成的乳頭,，細(xì)胞呈輕度不典型性(圖3)。當(dāng)病變?yōu)橥耆馄綍r,，尿路上皮明顯增厚(通?！?0層)和/或細(xì)胞密度增加伴輕度細(xì)胞不典型性。惡性潛能未定尿路上皮增生可孤立存在(患者通常曾患有乳頭狀尿路上皮癌)或鄰近于低級別乳頭狀尿路上皮癌,。有些可能為乳頭狀腫瘤的側(cè)向擴展,。一些研究認(rèn)為該病變?yōu)橐环N克隆性病變，可能是低級別乳頭狀尿路上皮腫瘤的非常早期表現(xiàn),。隨后發(fā)展為尿路上皮腫瘤的5年實際風(fēng)險概率近40%,。因此，病理報告中建議臨床隨訪,。尿路上皮異型增生是一種膀胱癌的扁平性病變,，該病變具有明確的細(xì)胞學(xué)和結(jié)構(gòu)異常，但缺乏尿路上皮原位癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),。由于其罕見為新發(fā)病變,，而且存在明顯的觀察者之間的重復(fù)性差，以及缺乏其與原位癌之間的關(guān)系,，因而,，對該病變從形態(tài)學(xué)上難以準(zhǔn)確分類。

　　除了增加惡性潛能未定的尿路上皮增生外，在非浸潤性乳頭狀尿路上皮癌中,，2016版增加了伴內(nèi)翻性生長方式的乳頭狀尿路上皮癌,。該腫瘤組織學(xué)特征為尿路上皮向上皮下呈分支和相互吻合的條索狀，有些為膨脹性表現(xiàn),，上皮-間質(zhì)界面光滑,。該類型腫瘤的細(xì)胞學(xué)和結(jié)構(gòu)特征類似于低級別和高級別尿路上皮癌，缺乏間質(zhì)反應(yīng),，間質(zhì)-上皮界面保留有血管和不累及肌層(圖4),。

　　三、腺樣腫瘤中分類變化

　　2004版WHO分類中,，膀胱腺癌分為非特指型腺癌,、腸型腺癌、印戒細(xì)胞癌,、黏液腺癌,、透明細(xì)胞腺癌、肝樣腺癌和混合型等多種類型,。但在2016版WHO分類中,，膀胱腺癌分為非特指型腺癌、腸型腺癌,、黏液腺癌和混合型腺癌4種類型。腸型腺癌形態(tài)學(xué)類似于胃腸道腺癌,，腺體襯覆假復(fù)層分泌黏液的上皮和有中央性壞死,，腫瘤細(xì)胞有不同程度多形性。黏液腺癌中腫瘤細(xì)胞形成細(xì)胞巢漂浮在豐富的細(xì)胞外黏液池中,，有些病例黏液池內(nèi)可見具有印戒細(xì)胞形態(tài)的單個腫瘤細(xì)胞,。由腸型和黏液腺癌組成的腺癌為混合型腺癌，是膀胱最常見的腺癌類型,。如果腫瘤不具有上述任何特異性類型則歸類為非特指型腺癌,。2016版WHO分類中，對絨毛狀腺瘤的描述增加,。絨毛狀腺瘤是泌尿道和臍尿管罕見的良性腫瘤,，形態(tài)學(xué)類似于結(jié)腸的絨毛狀腺瘤(圖5)。大多數(shù)絨毛狀腺瘤中的腺上皮顯示低級別異型增生,，但也可表現(xiàn)為高級別異型增生,。該腫瘤常伴有腸上皮和鱗狀上皮化生和腺囊性膀胱炎，腫瘤細(xì)胞表達(dá)CK7,、CK20,、CDX2，可異常表達(dá)前列腺抗原(P501S和PSMA)，但不表達(dá)GATA3,、前列腺特異性抗原(PSA)和前列腺酸性磷酸酶(PSAP),。單純性絨毛狀腺瘤是良性腫瘤，切除后不會復(fù)發(fā)或進展,，但腫瘤應(yīng)完整送檢進行病理學(xué)檢查以排除伴隨的腺癌,。

　　四、發(fā)生于膀胱憩室的腫瘤

　　近14%膀胱憩室患者可發(fā)生上皮性腫瘤,，約占所有膀胱腫瘤1%,。膀胱憩室由于具有獨特的臨床情況和解剖學(xué)特征，一些重要的問題在2004版WHO分類中并未涉及,。大多數(shù)膀胱憩室發(fā)生的腫瘤來源于獲得性憩室,，憩室壁僅由尿路上皮和固有層組成，除了緊鄰憩室的膀胱壁外無固有肌層,。因此,，膀胱憩室發(fā)生的腫瘤，病理分期無pT2期,，不同于膀胱發(fā)生的腫瘤,。膀胱憩室發(fā)生的腫瘤近50%為非浸潤性腫瘤，可表現(xiàn)為乳頭狀或扁平型,。浸潤性腫瘤中,，大多數(shù)為普通性尿路上皮癌(圖6)，其余可表現(xiàn)為變異的形態(tài)學(xué)或混合性組織學(xué)特征,。

　　五,、臍尿管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)、腫瘤名稱及分期改變

　　2016版WHO分類對臍尿管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),、腫瘤名稱及分期均進行了修改,。臍尿管腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用了Gopalan等[5]提出的診斷條件：(1)腫瘤位于膀胱頂部和/或前壁；(2)腫瘤中心位于膀胱壁內(nèi),；(3)膀胱頂部或前壁外缺乏廣泛的腺性膀胱炎和囊性膀胱炎,；(4)缺乏其他部位已知的原發(fā)灶(圖7)。對于臍尿管上皮性腫瘤的分類,，則采用Amin等[6]提出的分類并經(jīng)過了修改,。臍尿管癌的分期不同于膀胱癌的TNM分期，而是采用Sheldon分期系統(tǒng)[7],。

　　六,、苗勒型腫瘤

　　2004版WHO分類中僅有透明細(xì)胞腺癌，2016年則將透明細(xì)胞腺癌歸入苗勒型腫瘤內(nèi),，這是由于這類腫瘤起源于已經(jīng)存在于膀胱的苗勒型前驅(qū)病變?nèi)缱訉m內(nèi)膜異位癥和罕見的苗勒病,。苗勒型腫瘤包括了透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜樣腺癌,，二者的形態(tài)學(xué)特征類似于女性生殖道苗勒起源的透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜樣腺癌(圖8)。免疫組織化學(xué)上,，透明細(xì)胞癌表達(dá)CAM5.2,、CK7、上皮細(xì)胞膜抗原,、PAX8,、HNF1β、AMACR和CA125,，同時也可表達(dá)CD10,、uroplakin、CK20,、Leu-M1,、PAX2和癌胚抗原，但不表達(dá)PSA,、PSAP,、p63、34βE12,、ER,、PR和GATA3，Ki-67增殖指數(shù)較高和p53陽性表達(dá),。子宮內(nèi)膜樣腺癌免疫組織化學(xué)與卵巢和子宮的子宮內(nèi)膜樣腺癌相似,。膀胱透明細(xì)胞癌開始認(rèn)為是一種侵襲性腫瘤，盡管缺乏長期隨訪結(jié)果,，但因該腫瘤常處于低分期(T1-2),，特別是伴有外生性生長，因而,，如果經(jīng)過侵襲性治療預(yù)后可能較好。子宮內(nèi)膜樣腺癌的預(yù)后由于缺乏相關(guān)資料而難以評估,。

　　七,、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤變化

　　與2004版WHO分類相比，2016版WHO分類增加了大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌,。膀胱大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌罕見,，文獻(xiàn)中僅有少數(shù)病例報道。該腫瘤是一種高級別腫瘤,，HE染色顯示神經(jīng)內(nèi)分泌特征,、核分裂象多和免疫組織化學(xué)證實有神經(jīng)內(nèi)分泌分化(圖9)。大多數(shù)文獻(xiàn)報道膀胱大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌具有侵襲性臨床過程,，常伴有轉(zhuǎn)移,。副神經(jīng)節(jié)瘤中增加了基因方面的研究,，SDHA和SDHB基因突變近來可見于膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤中，它們突變與SDHB免疫組織化學(xué)表達(dá)缺失密切相關(guān),，且SDHB突變的副神經(jīng)節(jié)瘤容易發(fā)生轉(zhuǎn)移,。

　　八、黑色素細(xì)胞腫瘤變化

　　2016版WHO分類中,，對于膀胱黑色素細(xì)胞腫瘤病變除了黑色素瘤和痣外,，增加了黑變病這一疾病。泌尿道黑變病罕見,，是由于含有黑色素的上皮細(xì)胞或者上皮內(nèi)和上皮下固有層內(nèi)存在含有黑色素的巨噬細(xì)胞而致,。組織學(xué)上，膀胱黑變病表現(xiàn)為尿路上皮內(nèi)含有黑色素或者上皮內(nèi)巨噬細(xì)胞含有黑色素顆粒,，該病需與黑色素瘤鑒別,，也需要與含鐵血黃素和脂褐素沉積相鑒別。膀胱黑變病被認(rèn)為是一種良性病變,，由于報道病例少,，一些作者建議應(yīng)進行隨訪,。

　　九,、間葉性腫瘤分類變化

　　在2016版WHO分類中,，膀胱間葉性腫瘤分類中增加了炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤和血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤。炎性肌纖維母細(xì)胞性腫瘤是一種纖維母細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞來源的腫瘤,，可發(fā)生于膀胱任何部位,，組織學(xué)上通常存在3種結(jié)構(gòu)：黏液樣背景內(nèi)疏松的星狀細(xì)胞伴炎性細(xì)胞浸潤、束狀排列的梭形細(xì)胞和散在的富于細(xì)胞的膠原化區(qū)域,。腫瘤表面?？捎袧冃纬砂閴乃?，但腫瘤內(nèi)壞死罕見。腫瘤內(nèi)可見較多核分裂象,，但異常核分裂少見(圖10)。免疫組織化學(xué)上,，腫瘤細(xì)胞表達(dá)平滑肌肌動蛋白和結(jié)蛋白,，常異常表達(dá)CK,。60%病例表達(dá)間變性淋巴瘤激酶(ALK)1,，可有助于與其他梭形細(xì)胞腫瘤的區(qū)分,。膀胱炎性肌纖維母細(xì)胞性腫瘤可復(fù)發(fā),，復(fù)發(fā)率約25%,，罕見轉(zhuǎn)移。血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤是一種顯示黑色素細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分化的腫瘤,，腫瘤細(xì)胞呈梭形或上皮樣，排列成束狀和巢狀,，胞質(zhì)透亮和嗜酸性，血管明顯和血管周硬化,。該腫瘤可分為良性和惡性，當(dāng)腫瘤最大徑<5 cm,；低核級別和細(xì)胞密度,；缺乏浸潤,、壞死和血管侵犯應(yīng)考慮為良性,，而當(dāng)腫瘤顯示上述特征的2個或以上時應(yīng)診斷為惡性,。免疫組織化學(xué)上,，腫瘤細(xì)胞表達(dá)肌特異性肌動蛋白,、hmb45,、melan="">

　　以上所述是2016版膀胱腫瘤WHO分類中的一些主要變化,，反映了近年來膀胱腫瘤病理方面的新進展,，是目前人們對膀胱腫瘤的新認(rèn)識,。由于膀胱腫瘤組織學(xué)的多樣性以及尿路上皮癌分級上尚存在一定的主觀性,，新分類中的分級是否有價值還需要循證醫(yī)學(xué)來驗證,。隨著新分類在日常工作中的應(yīng)用，可能會出現(xiàn)一些新問題,，這必將導(dǎo)致在未來的新版本中得到體現(xiàn),。相信屆時定會有新的更新。

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