在FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的62種抗體藥物中（包括生物類似藥）,，有41種為水針注射劑，其中12種有預(yù)充注射器,，17種為凍干粉針劑型,。另有4種未查到制劑處方信息。

從給藥途徑來看,，以靜脈注射為主,，有42種抗體藥物采取靜脈注射，16種抗體藥物采取皮下注射,，Actemra則可采用這兩種給藥途徑,。另有3種抗體藥物采取獨(dú)特的給藥途徑：

• 腹腔給藥：Removab（卡妥索單抗）是首個(gè)上市的雙特異性抗體，用于治療癌癥引起的惡性腹水,，采用局部給藥,，注射部位為腹腔；

• 肌肉給藥：Synagis（帕立珠單抗）用于預(yù)防小兒RSV病毒感染,，采用肌肉給藥途徑,；

• 玻璃體給藥：Lucentis用于治療AMD、DME等眼病,，劑量極小,，局部給藥，注射部位為玻璃體內(nèi),，值得注意的是Lucentis預(yù)充式注射器剛剛獲得FDA批準(zhǔn),。融合蛋白藥物Eylea也采用同樣給藥方式。

化藥核心專利一般為化合物與晶型專利,，生物藥不存在晶型問題,，制劑處方則是抗體藥物專利布局的重要部分：如阿達(dá)木單抗，艾伯維申請(qǐng)了TNF-α抗體高濃度制劑（20-150mg/ml）的專利,，安進(jìn)在開發(fā)類似藥的時(shí)候,，曾尋求無效艾伯維專利，認(rèn)為抗體藥物結(jié)構(gòu)類似,，容易得出相應(yīng)的制劑處方,。艾伯維則稱之前的案例及安進(jìn)提供的證據(jù)都是針對(duì)低濃度（10mg/ml）的，因此無指導(dǎo)意義,。最終PTAB（美國專利復(fù)審委員會(huì)）駁回了安進(jìn)的無效申請(qǐng),。雖然如今安進(jìn)Amjevita獲得FDA批準(zhǔn)，但其專利挑戰(zhàn)之路仍很漫長。

從給藥便利性來看,，同樣可以提高用藥依從性,。藥企在給藥裝置的完善上也逐漸成為競(jìng)爭(zhēng)的一個(gè)策略。以PCSK9抗體藥物的競(jìng)爭(zhēng)為例,，安進(jìn)的Repatha與賽諾菲的Praluent都采用了預(yù)充式注射器,，2016年7月11日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了安進(jìn)Repatha新的注射裝置：每月一次single-dose 自動(dòng)注射裝置Pushthronex,。由于劑量較大,，原有注射器需要更換三支筆芯，30分鐘內(nèi)注射完畢,，操作復(fù)雜只能在醫(yī)院進(jìn)行,。新的給藥裝置無需換筆芯，一次完成,，可由患者自己在家完成注射,。用藥依從性明顯提高，也節(jié)省了醫(yī)院護(hù)理費(fèi)用,。

根據(jù)MOA（Mechanism of Action,，作用機(jī)制），某些抗體藥物可用于不同適應(yīng)癥,，這些適應(yīng)癥差別有時(shí)候如此之大,，需要用不同的劑型。在FDA批準(zhǔn)的所有抗體藥物中,，有3個(gè)這樣的例子,。

• 第一個(gè)例子是狄諾塞麥，Prolia用于骨質(zhì)疏松,、Xgeva用于癌癥骨轉(zhuǎn)移,。狄諾塞麥靶向RANKL，主要作用機(jī)制是抑制破骨細(xì)胞的形成,；

• 第二個(gè)例子是阿柏西普,，Eylea用于眼病AMD等，Zaltrap用于結(jié)腸癌,。阿柏西普靶向VEGF,，阻斷血管增生。Eylea用于眼病劑量極小,，僅需零點(diǎn)幾個(gè)毫克,，注射到玻璃體內(nèi)，體積盡量??；用于實(shí)體瘤需要上百毫克,，注射到皮下。兩者劑型完全不同,，Eylea需要復(fù)雜的注射裝置和熟練的醫(yī)生操作,；

• 第三個(gè)例子是達(dá)利珠單抗，Zenepax用于腎移植免疫抑制,，Zinbryta用于多發(fā)性硬化癥。嚴(yán)格來講羅氏的Zenepax和百健/艾伯維的Zinbryta活性成分不完全一樣,，后者優(yōu)化了達(dá)利珠單抗的生產(chǎn)工藝,，得到了高產(chǎn)工藝達(dá)利珠單抗，糖譜不完全一致,。Zinbryta去巖藻糖組分更低,，ADCC活性明顯降低，此外糖譜異質(zhì)性也明顯降低,，更大程度保證了安全性,。由于適應(yīng)癥完全不同，兩者制劑也不盡相同,。

表一 已上市抗體藥物制劑處方

注：未查到OKT3,、Removab、Poteligeo,、Flixabi制劑處方,。

表二 已上市融合蛋白藥物制劑處方

注：未查到Ontak、朗沐,、Erelzi,、Benepali 制劑處方。

制劑處方研究是抗體藥物創(chuàng)新也是專利布局的重要一環(huán),，也是生物類似藥研發(fā)需要重視的環(huán)節(jié),。抗體藥物在劑型,、給藥途徑,、給藥裝置上的創(chuàng)新，可以提高患者依從性,，給患者帶來方便的同時(shí)推動(dòng)疾病管理的完善,。