重癥肌無力（MG）是一種由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo),、細(xì)胞免疫依賴,、補(bǔ)體系統(tǒng)參與、主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體（AChR）的自身免疫性疾病,。其中眼肌型重癥肌無力（oMG）特指肌無力癥狀僅局限于眼外肌,，而全身型重癥肌無力（gMG）則是指除眼外肌外，無力癥狀還累及骨骼肌系統(tǒng)?，F(xiàn)將與oMG相關(guān)的研究進(jìn)展綜述如下,。

1．oMG的發(fā)病機(jī)制

眼外肌從組織形態(tài)、電生理,、生化代謝和免疫反應(yīng)等方面均不同于骨骼肌,，也可能正是這些特性決定了其在MG中的易感性。首先,，眼外肌中的AChR包括胚胎型和成熟型,，而骨骼肌中僅有成熟型，兩型的區(qū)別在于胚胎型包含γ亞單位,，而成熟型則表達(dá)ε亞單位,；其次,，眼外肌肌纖維中80%為的單神經(jīng)支配肌纖維（SIFs）,，其余20%為眼外肌特有的多神經(jīng)支配肌纖維（MIFs），其中前者的終板形態(tài)及微小終板電位（MEPP）波幅與骨骼肌相似,，而后者則根本不具備動(dòng)作電位,，運(yùn)動(dòng)幅度僅僅取決于終板電位所致突觸后膜去極化的程度；再次,，眼外肌接受神經(jīng)刺激的激活頻率與眼球位置相關(guān),，可達(dá)100-600Hz之間,，而骨骼肌的激活頻率通常僅為5Hz，最多不超過150Hz,，這就使得眼外肌的安全因子（SF 即神經(jīng)沖動(dòng)所致的終板電位與肌肉運(yùn)動(dòng)所須的動(dòng)作電位的差值）遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于骨骼?。蛔詈?，與眼外肌的高代謝相關(guān)的高血流量導(dǎo)致局部免疫細(xì)胞和抗體數(shù)量的增加,，而調(diào)控補(bǔ)體活化的補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子，如膜輔助蛋白（MCP）,、衰變加速因子（DAF）,、膜反應(yīng)性溶解抑制物（MIRL）和補(bǔ)體受體1相關(guān)蛋白y（Crry）等表達(dá)和活性卻不及骨骼肌。

oMG的發(fā)展有賴于抗AChR CD4+T細(xì)胞的活化,，及其與B細(xì)胞相互作用產(chǎn)生高親和力的特異性AChR抗體,。Wang等研究發(fā)現(xiàn)，盡管oMG和gMG患者的抗AChR CD4+T細(xì)胞均能識(shí)別所有的AChR亞單位,，但對(duì)于亞單位上抗原多肽的識(shí)別仍存在一定差異,，其中oMG患者對(duì)于γ亞單位和ε亞單位上抗原多肽的識(shí)別范圍就分別多于和少于gMG患者；進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn),，oMG患者抗AChR CD4+T細(xì)胞對(duì)于抗原多肽的識(shí)別并不穩(wěn)定,，同一病人不同時(shí)期的檢測(cè)結(jié)果不盡相同，且細(xì)胞反應(yīng)強(qiáng)度普遍偏低,，而gMG患者抗AChR CD4+T細(xì)胞識(shí)別抗原多肽的數(shù)量隨病程逐漸增加,，反應(yīng)持久和穩(wěn)定，強(qiáng)度也遠(yuǎn)高于oMG患者,。病理檢查則證實(shí),，oMG患者的骨骼肌中可以檢測(cè)到免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積，并可導(dǎo)致AChR數(shù)量的減少,，出現(xiàn)與gMG相同的終板電位和超微結(jié)構(gòu)改變,。上述實(shí)驗(yàn)提示，oMG患者可能在一定程度上仍然保留部分免疫耐受機(jī)制,，但隨著細(xì)胞反應(yīng)的逐漸穩(wěn)定和持續(xù)增強(qiáng),，最終出現(xiàn)骨骼肌癥狀并轉(zhuǎn)化成為gMG，與之相關(guān)的免疫機(jī)制仍有待于深入的研究,。

2 oMG的臨床表現(xiàn)和輔助檢查

oMG在任何年齡均可起病,，而相對(duì)的發(fā)病高峰則是十歲之前的兒童和四十歲之后的男性，超過50%的MG患者以oMG起病,，其中10-20%可以自愈,，20-30%始終局限于眼外肌，而在其余的50-70%中,，絕大多數(shù)（>80%）可能在起病2年內(nèi)發(fā)展成為gMG,。通常上瞼下垂在oMG患者中最為常見，可累及單側(cè)或雙側(cè),，多不對(duì)稱且時(shí)有波動(dòng),，其次為眼肌麻痹和復(fù)視。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)能夠通過額外增加神經(jīng)元刺激以代償無力的一側(cè),，因此可導(dǎo)致健側(cè)肌肉的過度收縮（即所謂Hering法則）,，而與之相關(guān)的體征可能有助于oMG的診斷，例如用手將oMG患者下垂眼瞼上抬,，健側(cè)眼裂變?。欢p眼凝視時(shí),，健側(cè)出現(xiàn)分離性眼球震顫等,。此外上述癥狀還可合并眼輪匝肌無力，其體征包括下瞼外翻,、“兔眼征”和“鞏膜露白征”等,，在這種情況下高度懷疑oMG。

為明確oMG的臨床診斷,，須進(jìn)一步完善相關(guān)輔助檢查,，如抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn)、血清AChR抗體檢測(cè)和電生理檢查等,?？鼓憠A酯酶藥物可使用靜脈內(nèi)注射氯化騰喜龍，通常起始劑量1mg,，1分鐘后根據(jù)癥狀變化情況可增加3-4mg,，之后每分鐘均可增加劑量直至總量達(dá)10mg，如仍無癥狀改善,，則判定為陰性,，其敏感性高達(dá)95%，副作用有胃痙攣,、腹瀉,、心動(dòng)過緩和暈厥等，其中后兩者的發(fā)生率僅為0.16%,，相對(duì)禁忌癥包括心率失常和支氣管哮喘。在gMG患者中AchR抗體檢測(cè)的敏感性可達(dá)90%以上,，而在oMG中僅為50%左右,；大約30-40%的血清AChR抗體陰性gMG患者存在肌肉特異性激酶（MuSK）抗體,，而在oMG患者卻鮮有表達(dá),；此外各種抗體檢測(cè)在Lambert-Eaton綜合征,、炎性神經(jīng)病,、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和服用D-青霉胺等患者中均存在假陽性結(jié)果,，因此對(duì)于oMG的診斷存在很大局限,。相關(guān)的電生理檢查主要包括重復(fù)神經(jīng)刺激（RNS）和單纖維肌電圖（SFEMG）,，檢查前半日應(yīng)停用抗膽堿酯酶藥物。其中RNS檢查可在75%左右的gMG患者中出現(xiàn)異常衰減,，而在oMG患者中檢出率卻低于50%,；盡管SFEMG是目前診斷MG最為敏感的方法，但在oMG患者中,，其陽性率因檢查部位不同而存在明顯差異,，如骨骼肌僅為60%左右，額肌和眼輪匝肌可達(dá)60-80%,，而提上瞼肌則達(dá)到100%,。oMG中骨骼肌SFEMG異常并非預(yù)示向gMG的轉(zhuǎn)化,，但其檢查正常者,，臨床癥狀卻很有可能僅局限于眼外肌。

3 oMG的鑒別診斷

oMG首先應(yīng)與單純累及眼外肌而不影響瞳孔的疾病相鑒別,，如滑車,、外展和部分動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、核間性眼肌麻痹,、一個(gè)半綜合征,、Graves眼病、慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹（CPEO）以及眼咽型肌營養(yǎng)不良（OPMD）等,。其中Graves眼病的限制性眼外肌無力與oMG患者較為相似,，但無上瞼下垂癥狀，如在Graves眼病中出現(xiàn)上瞼下垂,，則提示可能合并oMG,；CPEO屬于線粒體腦肌病，系線粒體單一大片段缺失所致,，表現(xiàn)為對(duì)稱性的上瞼下垂和眼肌麻痹,，并伴有近端肢體無力，部分可有家族史；OPMD屬于進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥,，系三核苷酸重復(fù)片段擴(kuò)增突變所致,，表現(xiàn)為不對(duì)稱性的上瞼下垂和眼肌麻痹，并伴有吞咽肌麻痹和近端肢體無力,，有家族遺傳史,；而其余病變則可能波及腦干，并通過由此產(chǎn)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征加以鑒別,。除MG外其它影響神經(jīng)肌肉接頭的疾病,，如Lambert-Eaton綜合征、先天性肌無力綜合征,、肉毒中毒和有機(jī)磷中毒等,，均極少出現(xiàn)單純的眼部癥狀。此外還須注意檢查與oMG相關(guān)或可能并發(fā)的疾病,，如胸腺瘤,、甲狀腺素異常以及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和惡性貧血等自身免疫性疾病,。

4 oMG的治療

oMG的治療目標(biāo)包括：⑴改善眼部臨床癥狀,，⑵防止轉(zhuǎn)化成為gMG。目前最常使用抗膽堿酯酶藥物如溴吡斯的明等改善臨床癥狀,，起始劑量為30-60mg 3次/日,，之后可逐漸加量至90-120 mg 4-6次/日，僅有20-40%的oMG患者能夠達(dá)到較為滿意的療效,，副作用包括消化道痙攣,、腹瀉等，發(fā)生率可達(dá)34%,。單獨(dú)使用抗膽堿酯酶藥物并不能改變oMG的自然病程,，也無法有效地防止向gMG的轉(zhuǎn)化，因此仍須合并其它治療措施,。

皮質(zhì)類固醇類藥物可能通過抑制抗AChRCD4+T細(xì)胞反應(yīng),、減少特異性AChR抗體產(chǎn)生、以及促進(jìn)神經(jīng)肌肉接頭終板結(jié)構(gòu)和AChR重新合成等途徑發(fā)揮作用,。盡管多數(shù)回顧性研究表明,，口服皮質(zhì)類固醇類藥物如強(qiáng)的松治療新近發(fā)生的oMG患者，相比于單純使用抗膽堿酯酶藥物或無治療者,，既可以明顯改善眼部癥狀,，又能夠有效地預(yù)防起病2年內(nèi)向gMG的轉(zhuǎn)化，但目前仍然缺乏相應(yīng)的前瞻性隨機(jī)對(duì)照的研究結(jié)論,。強(qiáng)的松起始劑量依照癥狀情況在25mg/隔日到50mg/日之間選擇,，或者從10-20mg 1次/日起,，每3日增加5-10mg，直至癥狀改善或達(dá)到60-80mg/日,。通常2-4周癥狀明顯改善后開始緩慢減藥,，每2周減少5-10mg，3-6個(gè)月時(shí)間減至最小有效維持劑量2.5-10mg/日,，過快減量可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)。多數(shù)病人需常年維持低劑量用藥,，當(dāng)維持劑量大于0.25mg/kg/日時(shí),，可能增加類固醇藥物的并發(fā)癥，如糖尿病,、骨質(zhì)疏松,、感染、胃腸道出血和高血壓等,。病程較長的oMG患者,，由于其轉(zhuǎn)化為gMG的危險(xiǎn)性相對(duì)很低，因此治療使用最低有效劑量,，以改善臨床癥狀為主,。

對(duì)于少數(shù)癥狀沒有改善或不能耐受皮質(zhì)類固醇副作用的oMG患者，可參照gMG患者的治療方案使用免疫抑制藥物,。常用的硫唑嘌呤主要通過干擾嘌呤代謝,，影響T、B細(xì)胞增殖,，抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,。通常起始劑量2.5-3mg/kg/日，維持劑量1-2mg/kg/日,。臨床觀察表明使用硫唑嘌呤不僅能夠改善癥狀,、減少皮質(zhì)類固醇藥物的用量，而且也能有效地的防止向gMG的轉(zhuǎn)化,。常見的副作用包括粒細(xì)胞和血小板減少,、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道不適,、感染等,。其它免疫抑制藥物如環(huán)孢霉素、環(huán)磷酰胺,、FK-506等極少在oMG患者中使用,，而血漿交換和大劑量免疫球蛋白作為短期治療措施亦不推薦使用。

胸腺切除術(shù)在oMG的治療中備受爭議,，目前多以術(shù)后自發(fā)緩解情況作為評(píng)價(jià)手術(shù)效果的指標(biāo),。除明確合并胸腺瘤外,，一般不主張?jiān)趏MG患者中開展胸腺切除手術(shù)，特別是對(duì)于青少年患者,。但也有少數(shù)學(xué)者認(rèn)為oMG胸腺切除術(shù)防止gMG轉(zhuǎn)化的意義可能更甚于改善臨床癥狀,，而目前的相關(guān)研究中，手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇可能影響了試驗(yàn)結(jié)果,，因此主張?jiān)趏MG發(fā)病早期即行胸腺切除手術(shù),，并通過前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)深入探討。

本文及昨日推送的《重癥肌無力發(fā)病機(jī)制及治療的回顧與展望 述評(píng)》作者均為： 唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 李柱一