非心律失常藥物導致心臟猝死的問題涉及到多種臨床常用藥物及多個相關科室，如消化,、兒科,、腫瘤、精神甚至皮膚等,。這些藥物產(chǎn)生如此嚴重不良反應的機制如何,？怎樣才能預防？如果出現(xiàn)這種情況，怎樣處理,？

心臟藥物的致心律失常性

心臟猝死事件絕大多數(shù)與室性心律失常有關,，目前臨床常用的 4 類抗心律失常藥物（Vaughan Williams 分類法）主要是阻斷三種離子通道（鈉、鉀及鈣）延長動作電位時程及不應期（QT 間期）起到減少或終止心律失常的作用,，不應期形成的過程如圖 1 所示,。

圖 1. 當刺激達閾電位時，鈉通道激活迅速內流,，膜電位上升達 0 mV 以上鈉通道關閉/失活,，鈉通道于復極膜電位下降至 -60～80 mV 復活形成不應期，-90 mV 進入靜息關閉/備用狀態(tài)形成興奮期

與室性心律失常相關的藥物的主要有Ⅰ類和 Ⅲ 類 , 但是,，自抗心律失常藥物開始臨床應用起近數(shù)十年來,，始終缺乏足夠的安全性，即同時存在致心律失常作用：

（1）延長動作電位時程間接延長有效不應期：

主要以 Ⅲ 類為主,，國內主要以索他洛爾,、伊布利特為代表，為特異性鉀通道（IKr 通道,，hERG ,，human ether-a-go-go related gene）阻斷劑，延長動作電位時程和有效不應期,。

但因其延長 QT/QTc 導致尖端扭轉性室性心動過速（TdP）,，尤其是在心動過緩或者長間歇時更容易發(fā)生。

TdP 往往因心率很快 QT 間期縮短而自行終止,，患者經(jīng)常以反復暈厥就診,，一部分患者可演變成心室纖顫甚至猝死，臨床應用時需嚴密 QT/QTc 監(jiān)測,，發(fā)作時心電圖及細胞電生理機制如圖 2 所示[1,2],，此類最為常見。

圖 2 尖端扭轉型室性心動過速（TDP）發(fā)生機制：A 患者服用索他洛爾引起 QT 間期延長導致 R-on-T 室性期前收縮及 TDP 發(fā)作,。B：冠狀動脈灌注兔左心室跨膜動作電位：同時記錄從心外膜（Epi）,、心內膜（Endo）及跨壁心電圖（ECG），索他洛爾顯著延長心內膜 QT/QTc 間期并誘導 2 期早期后除極（EAD）產(chǎn)生 R-on-T 室性期前收縮引發(fā) TDP

（2）直接抑制動作電位 0 相內向除極離子流藥物：

主要是Ⅰc 類,，如氟卡尼,、普羅帕酮等，由于其強大的快鈉通道阻斷作用,，可使傳導延緩,、QRS 波增寬進而促使折返性心律失常如室性心動過速的產(chǎn)生導致患者猝死發(fā)生[3]，此類不多見,。

非心臟藥物的致心律失常性

在歐美國家,，QT/QTc 延長導致潛在致命性心律失常風險增加已成為幾乎所有治療領域藥物退出市場的最主要原因之一,，目前心臟安全性是各類新藥上市前必須評價的重要指標。

如果非心臟藥物同時對心臟離子通道尤其是 IKr 通道產(chǎn)生作用,，就可能引發(fā)惡性心律失常,，如喹諾酮類及大環(huán)內脂類抗生素可以抑制心室肌細胞鉀通道，延長 QT/QTc 觸發(fā)早后除極及 TdP 發(fā)生,。

而三環(huán)類抗抑郁藥阻斷鈉離子通道延長 QRS 間期使得心電圖呈典型 Brugada 綜合征,，這些主要與易感患者相關。目前發(fā)現(xiàn)主要常見引起 TdP 的藥物有以下幾類 [4,，5]：

（1）抗菌藥：紅霉素,、克拉霉素、莫西沙星,、氟康唑,、酮康唑等； 

（2）抗精神病藥：氯丙嗪,、奮乃靜,、氟哌啶醇、奧氮平等,；

（3）抗抑郁藥：阿米替林,、西酞普蘭、氟西汀,、丙咪嗪,、洛夫帕明；

（4）胃腸動力藥：如西沙比利,；

（5）止吐劑：多潘立酮,、格拉司瓊、昂丹司瓊,；

（6）抗瘧藥：奎寧,、氯喹；

（7）抗組織胺藥：阿司咪唑,、特非那定,；

（8）抗腫瘤藥物致心律失常性

2016 年 8 月 28 日，首個全面的《癌癥治療與心血管毒性的實用指南》在 2016 ESC 大會臨床指南專場正式發(fā)布[6],。

16%～36% 接受抗腫瘤治療的患者可發(fā)生心律失常，腫瘤相關性心律失常包括室上性（最常見的是房顫）,、室性,、房室傳導阻滯等，其中,，抗腫瘤治療可導致 QT 間期延長誘發(fā)的 Tdp 因其高惡性度尤其得到大家的關注,，此次指南「聚焦 QT 間期」：

（9）其他：美沙酮、抗逆轉錄病毒藥物（如：膦甲酸）,、甘草制劑,、蛋白激酶抑制劑（索拉非尼，舒尼替尼）等,。

臨床處理策略

非心臟藥物致 QT 間期延長及 TdP 發(fā)生率低,，但如果發(fā)生均是惡性事件，QTc 每增加 10ms,，進展為 TdP 風險增加 5%～7%,，當>500 ms 時，TdP 增加顯著,，需要考慮必要的干預措施[5]  ,。

因此，規(guī)避相關風險首先應當熟知這些藥物,，其次控制引起 QT/QTc 延長的危險因素：

（1）可變因素：電解質紊亂,、甲狀腺功能減退及應用導致 QT 間期延長藥物如Ⅰa 和Ⅲ類抗心律失常藥物；

（2）不可變因素：心源性猝死家族史（先天性長 QT 綜合征）,、暈厥史,、基線 QT 延長、女性,、老年人,、心臟疾病、腎功能不全,、肝功能損傷等,。

臨床用藥時特別注意：

（1）充分認識及評估患者基礎疾病狀況，明確是否為 QT/QTc 延長,、嚴重心動過緩或失代償期心力衰竭患者,；

（2）及時發(fā)現(xiàn)并糾正觸發(fā)因素如低鉀和/或低鎂血癥、心肌缺血,、饑餓和急性酒精中毒/戒斷等應激狀態(tài),；

（3）慎重將紅霉素、克拉霉素,、莫西沙星等與復方甘草合用,，如聯(lián)合應用注意 ECG 和 QT/QTc 變化,，適量補充鉀劑；當三環(huán)類抗抑郁藥與可延長 QT/QTc 的其他藥物如抗組胺藥物,、抗精神病藥物及胃腸動力藥物合用時尤其需要注意,。

對于腫瘤患者重點強調隨訪與預防并重原則[6]：

a. 對所有患者，啟動抗腫瘤治療前均需采集 12 導聯(lián)心電圖,，測量其 QT/QTc,；

b. 對 QT 間期延長、已知心臟疾病,、合用可致 QT 間期延長藥物,、心動過緩、甲狀腺功能異常及電解質紊亂患者,，抗腫瘤治療期間需密切隨訪 12 導聯(lián)心電圖,；

c. 對治療期間 QTc>500ms、QTc 延長超過 60ms 或新發(fā)心律失?；颊?，應考慮中止或調整抗腫瘤治療方案；

d. 對藥物致 QT/QTc 延長患者,，需避免低鉀血癥,、顯著心動過緩；

e. 使用潛在 QT/QTc 延長作用的化療藥物時,，其它致 QT 間期延長藥物應予最小劑量,。

如果發(fā)生尖端扭轉性室性心動過速，可由心內科醫(yī)生進行治療：

（1）停止藥物：QT/QT>500ms 嚴密觀察或減量,，QT/QTc>550ms 停止用藥,；

（2）靜脈注射鎂劑無論是否合并低鎂血癥；

（3）糾正低鉀血癥至 4.5～5.5 mmol/L 水平,；

(4) 臨時起搏或異丙腎上腺素提高心室率縮 QT 間期是最有效措施,；

(5) 對于難治性 Tdp，可嘗試給予晚鈉電流阻斷劑美西律,，有時可以收到難以預料的良好效果,。

本文作者為河北大學附屬醫(yī)院心血管內科趙文萍主任醫(yī)師。

參考文獻：

[1]  H. R. Lu, G. X. Yan, and D. J. Gallacher. A new biomarker--index of cardiac electrophysiological balance (iCEB)--plays an important role in drug-induced cardiac arrhythmias: beyond QT-prolongation and Torsades de Pointes (TdPs). J.Pharmacol.Toxicol.Methods 68 (2):250-259, 2013.

[2] Y. G. Yap and A. J. Camm, 「Drug induced QT prolongation and torsades de pointes,」 Heart, vol. 89, no. 11, pp. 1363–1372.

[3] T. Liu, M. Traebert, H. Ju, W. Suter, D. Guo, P. Hoffmann, P. R. Kowey, and G. X. Yan. Differentiating electrophysiological effects and cardiac safety of drugs based on the electrocardiogram: a blinded validation. Heart Rhythm. 9 (10):1706-1715, 2012.

[4] E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs. Current Step 4 version dated 12 May 2005.

[5] Barbara. J. Drew, M. J. Ackerman, M. Funk, W. B. Gibler, P. Kligfield, V. Menon, G. J. Philippides, D. M. Roden, and W. Zareba. Prevention of torsade de pointes in hospital settings: a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation 121 (8):1047-1060, 2010.

[6] J. L. Zamorano, P. Lancellotti, Munoz D. Rodriguez,et al.2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur.J.Heart Fail., 2016.