免疫檢查點(diǎn)抑制劑已改變了NSCLC治療格局,，其中靶向PD-1/PD-L1的單抗類藥物已成為非常重要的新治療選擇,。基于Ⅰ期研究的良好結(jié)果,，一系列Ⅱ期,、Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究陸續(xù)探索了PD-1/PD-L1抑制劑在二線及二線以上治療中的療效，其代表性研究CheckMate 017 和CheckMate 057研究分別證實(shí)Nivolumab較多西他賽可為經(jīng)治的鱗癌和非鱗癌NSCLC患者帶來(lái)顯著總生存（OS）獲益,。

類似的還有PD-1抑制劑Pembrolizumab在PD-L1陽(yáng)性經(jīng)治NSCLC患者中的良好OS獲益,。這些研究確立了阻斷PD-1通路療法，成為鉑類為主化療期間或之后進(jìn)展的晚期NSCLC患者的新的標(biāo)準(zhǔn)治療,。（J Clin Oncol. 2016年7月5日在線版）

基于此類藥物的抗腫瘤活性和較好的耐受性,，人們開(kāi)始將這些藥物用于一線治療。對(duì)于不攜帶驅(qū)動(dòng)基因突變（如EGFR和ALK）的新診斷NSCLC患者,，當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療仍是含鉑雙藥化療方案,，患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4~6個(gè)月,，中位OS為8~10個(gè)月。近年來(lái),，培美曲塞維持治療,、靶向VEGF和EGFR類單抗藥物的出現(xiàn)，又一定程度上改善了OS,，但患者遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸仍比較差,，提示仍需要探索新的治療藥物。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在一線治療中的研究結(jié)果

研究1  日前,，耶魯癌癥中心的Scott Gettinger等報(bào)告了ⅠB期研究CheckMate 012的結(jié)果（doi:10.1200/JCO.2016.66.9929）,，研究發(fā)現(xiàn)Nivolumab一線治療52例未經(jīng)治NSCLC患者獲得了23%的有效率、3.6個(gè)月的中位PFS及19.4個(gè)月的中位OS,。這與其他PD-1/PD-L1抑制劑研究類似,，提示這類藥物可帶來(lái)持續(xù)臨床緩解，而19.4個(gè)月的OS也十分了得,。

盡管該結(jié)果惹人注目,，但其一線治療的有效率與CheckMate 017和CheckMate 057的結(jié)果太相似。這種程度的抗癌活性能否足以對(duì)比隨機(jī)研究中鉑類為主化療方案的療效尚未可知,。因?yàn)?，二線治療研究CheckMate 017和CheckMate 057中對(duì)照組為多西他賽單藥，這就比較好超越,，歷史數(shù)據(jù)多西他賽單藥有效率只有7%,。而在一線治療研究中，含鉑雙藥化療的ORR在25%~35%,，PD-1/PD-L1抑制劑須要超越這一療效才有望進(jìn)入一線,。因此，生物標(biāo)志物篩選策略尤為必要,。

目前,，關(guān)于此類生物標(biāo)志物的研究主要集中在PD-L1表達(dá)的評(píng)估上。例如：在KEYNOTE 001研究中,，Pembrolizumab使所有初治患者獲得了24.8%的ORR，但PD-L1陽(yáng)性初治患者ORR達(dá)到50%,。并由此導(dǎo)致Ⅲ期研究CheckMate 026和KEYNOTE 024的開(kāi)展,，旨在在PD-L1陽(yáng)性患者中探索鉑類為主化療對(duì)比Nivolumab 或Pembrolizumab的療效。

研究2  哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的NaiyerA. Rizvi等自CheckMate 012研究中單獨(dú)選擇了一組初治患者,，報(bào)告了Nivolumab聯(lián)合三種含鉑雙藥方案一線治療的療效結(jié)果（doi:10.1200/JCO.2016.66.9861）,。該研究中Nivolumab劑量5~10 mg/kg每3周一次，完成4周期后接受Nivolumab維持治療,。雖然未見(jiàn)劑量限制性毒性事件,，但有14%的患者因治療相關(guān)的3~4級(jí)不良反應(yīng)而停藥,，包括肺炎和急性腎衰（均為5%），此外高血壓和輸注反應(yīng)非常常見(jiàn)（23%）,。全組患者確認(rèn)的有效率為33%~47%,，并未優(yōu)于單用含鉑雙藥方案，僅2年OS率有改善的跡象,。另兩項(xiàng)研究也提示PD-1/PD-L1聯(lián)合含鉑化療能改善ORR,。雖然上述研究的樣本量均較小，不過(guò)均提示免疫療法聯(lián)合化療值得進(jìn)一步探索,。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在一線治療中的研究方向

總體而言,，Gettinger等和Rizvi等的研究為PD-1抑制劑在初治NSCLC患者中的應(yīng)用提供了重要的啟示。而這些研究同時(shí)也提示了重要的問(wèn)題,。

首先,，PD-1通路抑制劑一線治療NSCLC確實(shí)有效嗎？目前而言,，答案是否定的,。雖然CheckMate 012研究的某些亞組結(jié)果確實(shí)令人深思，但該研究?jī)H是一項(xiàng)非隨機(jī)設(shè)計(jì)的研究,，且是一項(xiàng)在大型醫(yī)療中心針對(duì)初治患者開(kāi)展的Ⅰ期研究,，因此入組患者多為經(jīng)嚴(yán)格選擇的患者，且兩項(xiàng)研究顯示的獲益程度均較小,。

為了明確PD-1抑制劑一線治療的療效,，實(shí)施情況良好的隨機(jī)試驗(yàn)必不可少。目前已有10多項(xiàng)此類研究正在進(jìn)行中,，它們的主要探索目標(biāo)如下：（1）在經(jīng)生物標(biāo)志物選擇的患者（如PD-L1陽(yáng)性）中,，對(duì)比PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療與含鉑雙藥化療的療效；（2）在普通NSCLC患者中,，對(duì)比PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合含鉑雙藥化療方案與單用含鉑雙藥化療方案的療效,。兩種策略中哪種治療策略更有希望，目前僅有初步數(shù)據(jù),，尚不能回答這一問(wèn)題,。不過(guò)，兩種策略未來(lái)均可能被應(yīng)用,。對(duì)一小部分生物標(biāo)志物陽(yáng)性的患者而言,，PD-1/PD-L1抑制劑單用可能就夠了；但對(duì)大部分未經(jīng)選擇的或PD-1陰性的患者而言,，聯(lián)合用藥可能才是必要的,。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在研究中面臨的問(wèn)題

免疫檢查點(diǎn)抑制劑獨(dú)特的作用機(jī)制及特異的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)特征，對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出了新的挑戰(zhàn)。前述Ⅱ,、Ⅲ期研究將生存期作為評(píng)價(jià)PD-1/PD-L1治療經(jīng)治患者的主要研究終點(diǎn),。雖然在這些研究中OS均有改善，但PFS差異均無(wú)顯著性（CheckMate 017研究除外）,。美國(guó)目前的政策要求一線治療中需要考慮交叉用藥的問(wèn)題,，這導(dǎo)致PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)OS的改善情況更難以評(píng)估。因此,，目前開(kāi)展的大量此類研究將PFS作為一線治療的主要終點(diǎn),，然而PFS生存曲線不典型，中位數(shù)不足以顯示獲益程度的問(wèn)題,。未來(lái)改良的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法比如非比例風(fēng)險(xiǎn)模型和Landmark生存分析等,，可能在設(shè)計(jì)和分析免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床研究時(shí)有必要采用。

納入血樣分析及組織樣本分析,，是開(kāi)展PD-1/PD-L1抑制劑研究的必然趨勢(shì),，這有助于發(fā)現(xiàn)療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物和耐藥預(yù)測(cè)標(biāo)志物?？紤]到一線治療患者通?？捎卸喾N治療選擇，這些標(biāo)志物的應(yīng)用更具現(xiàn)實(shí)意義,。雖然目前研究均著重于PD-L1的檢測(cè)問(wèn)題,，但PD-L1表達(dá)并不完美，有諸多缺陷,，如：表達(dá)的異質(zhì)性,、PD-1檢測(cè)實(shí)驗(yàn)各異、PD-1陽(yáng)性判斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)等,。不斷篩選及驗(yàn)證其他療效相關(guān)標(biāo)志物,，如吸煙暴露情況、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞存在情況,、腫瘤突變負(fù)荷增量,，仍是前進(jìn)的方向。

結(jié)語(yǔ)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑不可能完全替代鉑類為主化療在NSCLC治療中的地位,，更好的預(yù)測(cè)標(biāo)志物可幫助篩選出優(yōu)勢(shì)患者群體,，通過(guò)單用PD-1通路抑制劑或與化療聯(lián)用或與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，使這些患者盡可能獲益,。（編譯  王利軍）

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