乳腺良性增生性病變及高危病變病理學新認識

李挺

中國實用外科雜志 2016 Vol.36(7) : 716-720

所謂“乳腺良性增生性病變”包含乳腺一大組非常異質性的病變，對其基本認識在20 世紀末已達成基本共識,。乳腺高危病變是其中一組臨床,、病理學和生物學上的異質性疾病，這些疾病診斷之后長期持續(xù)性乳腺浸潤性癌發(fā)生的危險性增加,，但危險程度和水平各異,，有些預示乳腺癌的發(fā)生風險，而有些則是乳腺癌的直接前驅病變,，因此,，臨床意義與干預策略也不同。該組病變中非典型導管增生,、非典型小葉增生和小葉原位癌雙側乳腺發(fā)生浸潤性癌的相對危險性增加,，小葉原位癌危險性更高并為非責任性前驅病變；導管原位癌被認為是真正的前驅病變,，同側最終發(fā)展為乳腺癌的風險較大。平坦上皮不典型性危險水平尚不明確,。目前尚缺乏臨床病理學和分子方面?zhèn)€體化危險性預測指標,，這是未來個體化危險性處理戰(zhàn)略的關鍵所在。

乳腺,；增生性病變,；高危病變；病理學

中圖分類號：R6 文獻標志碼：A

女性乳腺組織學主要實質性組分為上皮組織，雖與乳腺中大量纖維脂肪等軟組織相比僅占很少比例,，但卻是乳腺主要疾病的發(fā)源組織,。乳腺上皮組織組成10～15 個節(jié)段單位，每一個節(jié)段單位由小葉-小導管-導管-集合管組成,，并開口于乳頭,，成為“花樹”狀結構。乳腺小葉是乳腺實質的基本單位,，由終末導管和不等量盲端終末導管（腺泡）構成,，其間含疏松的纖維血管間質，稱終末導管小葉單位（TDLU）,，是絕大多數乳腺疾病的起源,。

所謂“乳腺良性增生性病變”是20 世紀很長時間中，由于廣泛存在于病理學界,、臨床和影像學領域認識上的問題,，用來廣義描述乳腺良性上皮增生性疾病，對這些疾病與乳腺癌發(fā)生的關系也長期存在爭議,。該組疾病包含大組非常異質性病變,，對其基本認識在20 世紀末已達成共識。

1985 年,，美國著名乳腺病理學家Dupont 和Page 等［1］復習3000 多例乳腺良性病變后,，將其分為非增生性（nonproliferative）、增生不伴非典型性（proliferative without atypia hyperplasia）和增生伴有非典型性（proliferative with atypia hyperplasia）病變,。研究認為,，增生伴有非典型性病變具有潛在的乳腺癌發(fā)生危險性增加（5.3 倍），增生不伴非典型性病變危險性輕度增加（1.9 倍）,，而非增生性病變危險性不增加,。該分類計劃被1985 年美國病理醫(yī)師學院（CAP）共識會議采納。又經過20 多年的隨訪研究,，1998 年美國病理醫(yī)師學院癌癥委員會（The Cancer Committee of The College of American Pathologists）正式公布了乳腺良性疾病癌變發(fā)生的相對危險性,，是指流行病學上與正常人群相比相對危險而非絕對危險，且不包括年齡,、肥胖,、家族史、月經生育史等其他危險因素,。并將乳腺各種組織學類型的良性疾病按照癌變發(fā)生的相對危險性分為：危險性不增加,；危險性輕度增加（1.5～2.0倍）；危險性中度增加（4～5 倍）,；危險性重度增加（8～10 倍）（表1）［2］,。

此后更多研究肯定了上述發(fā)現(xiàn),，并拓展了關于非典型病變及其與乳腺癌危險性相關的認識。盡管目前有關這些復雜異質增生性病變的命名和分類還不完全統(tǒng)一［3-4］,，但對這些病變,，尤其是高危病變相關乳腺癌發(fā)生危險性的準確評估已運用于臨床，如對危險性增加疾病婦女應用先進影像學篩查技術,，以及乳腺癌危險性減輕藥物治療等戰(zhàn)略實施,。

乳腺高危病變是指與乳腺癌發(fā)生不同程度危險性增加相關的一組臨床、病理學和生物學上的異質性疾病,。目前認識主要包括兩種類型不典型增生［非典型導管增生（atypical ductal hyperplasia,，ADH）和非典型小葉增生（atypical lobular hyperplasia，ALH）］及兩種類型原位癌［小葉原位癌（lobular carcinoma in situ,，LCIS）和導管原位癌（ductal carcinoma in situ,，DCIS）］。此外,，新近認識到一種非典型增生類型：平坦上皮非典型性增生（flat epithelial atypia,，FEA）。這些疾病之后長期持續(xù)性乳腺浸潤性癌發(fā)生的危險性增加,，但危險程度和水平各異,，臨床干預戰(zhàn)略也不同（圖1）。

2.1 ADH 與ALH

ADH 與低級別DCIS 組織學改變相同,，但異常細胞增生范圍局限,，顯微鏡下確定其受累范圍<2 mm。細胞強表達雌激素受體（ER）,，增生活性低,，分子遺傳學改變與低級別DCIS 和低級別ER 浸潤性癌相似，提示ADH 可能為低級別乳腺癌發(fā)展路徑上的早期病變［4］,。研究表明,，ADH 乳腺癌發(fā)生相對危險性增加，但隨訪10年以上的病人中有80%并未患癌［5-6］,，20 年發(fā)生浸潤和原位癌的累計危險性為21%,。Page 等［7］研究隨訪17 年浸潤癌發(fā)生的絕對危險性為20%。

ALH 組織學上與LCIS 相似,，受累小葉腺泡腔內呈低黏附性非典型細胞增生,，腺泡扭曲擴張。但小葉內受累腺泡數目≤50% ,，而＞50% 即為LCIS,。研究表明，ALH 乳腺癌發(fā)生危險性與ADH相同,，OR 值均為4,，大多數ALH 病例并不發(fā)展為乳腺癌［5-8］。2014 年著名Mayo 醫(yī)學中心公布可信數據：698 例不典型增生病例平均隨訪12.5 年,，ADH和ALH 危險性差異無統(tǒng)計學意義,，25 年乳腺癌累計發(fā)生率為29%，同側與對側發(fā)生為2∶1,。非典型增生診斷時越年輕,、多灶性病變、越多小葉受累,，乳腺癌發(fā)生危險性增加［9］,。因此，盡管ADH 和ALH 組織學不同,，但臨床生物學相同,，即兩者均長期持續(xù)存在雙側乳腺癌發(fā)生危險性增加。

2.2 FEA

FEA 為新近認識到的非典型增生類型,，2003 年WHO 分類正式建立該類型［3］,。特征為小葉導管或腺泡上皮被單層或多層與ADH 和低級別DCIS 細胞學上相似的細胞增生替代。FEA 易發(fā)生鈣化,，常與ADH,、ALH 和低級別DCIS 病變相關聯(lián)，病變細胞在組織病理學,、免疫表型,、分子遺傳學等方面與ADH、低級別DCIS 和低級別浸潤性癌,，甚至ALH,、LCIS 等相似，表明其為這些更進展病變的前驅病變,。目前對FEA 的自然歷史認識還不足,，但可靠資料顯示其乳腺癌發(fā)生危險低于其他非典型性病變［10］。

2.3 LCIS

1941 年由Foote 和Stewart 首先描述,，認為是浸潤性乳腺癌的一種前驅病變（precursor）,，建議其治療施行完全乳腺切除術。之后的研究表明,，其年浸潤性癌發(fā)生危險性僅為1%,，遠低于真正的前驅病變，而且即使病變僅位于單側,，其危險性也存在于雙側乳腺,，因此，認為LCIS 僅為乳腺癌發(fā)生的危險因素,。有學者建議采用小葉瘤變（lobular neoplasia）或小葉上皮內瘤變（lobular intraepithelial neoplasia,，LIN）來概括ALH 至LCIS 連續(xù)性譜系病變［4］,。但應注意ALH 與LCIS 危險程度的不同。新近研究觀察到LCIS 為克隆性病變,，并與臨近浸潤性小葉癌基因改變相同,。因此，重新認為LCIS 為前驅病變［11］,。

多形性LCIS（PLCIS）為新近認識到的一種少見LCIS 變型,，與經典LCIS 細胞呈低級別不同，其細胞表現(xiàn)為顯著的核多型性,，并常見壞死,。該變型在遺傳學上與經典LCIS 相同，包括E-cadherin表達丟失,，但生物標記譜常不同,。經典LCIS 常ER、孕激素受體（PR）強陽性,，人表皮生長因子受體-2（HER-2）陰性,，Ki-67 呈低增生率，而PLCIS常ER,、PR 陰性,、過表達HER-2、Ki-67 中-高度增生率［4］,，這些特征與高級別DCIS 相同,。由于純PLCIS 病例較少，因此目前關于其生物學行為是否與經典LCIS 不同尚缺乏認識,。

LCIS 臨床上常無表現(xiàn),，偶爾發(fā)現(xiàn)于其他良性病變活檢中。LCIS 常為多灶性,，約1/3 病人為雙側性,。常見的錯誤概念是認為發(fā)生于LCIS 之后的癌為浸潤性小葉癌，其實很多為導管癌,。研究表明,，4853 例LCIS 發(fā)生浸潤性癌350 例，僅26%為浸潤性小葉癌或小葉-導管混合癌,，而其他大部分為浸潤性導管癌［12］,。但也可見浸潤性小葉癌發(fā)生于LCIS 病史者比一般婦女多見。研究還表明,，LCIS婦女乳腺癌發(fā)生危險性雙側乳腺相同,，其10 年浸潤性癌發(fā)生的危險性為（7.1±0.1）%。King 等［13］研究1999 年以來診斷為LCIS 的776 例女性病人，診斷后1～6 年中,，年乳腺癌發(fā)生危險性為1% ～2%,。總之,，目前證據表明LCIS 既是乳腺癌發(fā)生危險性增加的指針,，也是一非責任性前驅病變（nonobligate precusor）。

2.4 DCIS

DCIS 包含了一組組織學上,、生物學標記譜、分子遺傳學改變的異源性病變,，目前基于核分級（低,、中、高）或聯(lián)合粉刺狀壞死（導管中央細胞壞死）進行病理學分類,。與上述小葉者一樣,，有學者建議采用“導管上皮內瘤變”（ductal intraepithelial neoplasia，DIN）來歸納從ADH 到高級別DCIS 譜系病變,。但是由于這些疾病乳腺癌發(fā)生危險性明顯不同,，且采用完全不同的處理戰(zhàn)略，因此,，此術語未被廣泛接受,。

與ADH、ALH 和LCIS（認為在任何一側乳腺的乳腺癌發(fā)生危險性增加）不同,，DCIS 被認為是前驅病變,，即在同側最終發(fā)展為乳腺癌的風險大。僅有少數DCIS 病例觸及腫塊,、乳頭溢液和乳頭Paget病等臨床表現(xiàn),，近年來由于影像學的應用，尤其發(fā)現(xiàn)微鈣化,，DCIS 檢出病例大大增加,。2013 年，美國DCIS 占新診斷乳腺癌的20%～25%,。由于DCIS 病變常被切除,，使得對其自然進展的評估受到影響。多數研究中包含的病例常由于原始診斷為良性而免于切除,，但在研究復習時診斷為DCIS 而納入,，這些病變通常更小或級別低至可能代表病變譜系中較不侵襲性的病例，而不能代表所有DCIS的生物學行為［14-15］,。但即使如此,，研究顯示，大多數乳腺癌發(fā)生在之前診斷為DCIS 同側的乳腺,，甚至相同象限,，表明其為前驅病變,。還有研究篩選病灶直徑0.3～2.5 cm 的低、中級別DCIS（n=565）和0.3～1.0 cm 的高級別DCIS（n=105）予以完全性切除（切緣＞3 mm）的病例,，平均隨訪6.3 年,。7 年局部復發(fā)率在低~中級別和高級別病變分別為10.5%和18.0%，10 年浸潤性癌發(fā)生率在低,、中,、高級別病變分別為3.7%、12.3%和19.2%［16］,。這些結果表明,，DCIS 代表乳腺癌的真正前驅病變。

基于上述對高危病變病理學和生物學方面的認識,，目前臨床上針對ADH,、ALH、LCIS 的風險降低戰(zhàn)略包括影像學為主的積極監(jiān)督,、內分泌治療為主的化學預防,，在合并其他危險因素的少數情況下甚至實施預防性乳腺切除；針對DCIS 的處理包括完全乳腺切除,，保乳手術加放射治療,，或增加內分泌治療［17］。而準確的病理學診斷評估在這些疾病的診治戰(zhàn)略中起到非常關鍵的作用,，因此,，在我國提高對這些病變的病理學診斷水平以及臨床認識很有必要。此外,，臨床需要注意的是,，目前大多乳腺疾病的最初診斷是基于影像學引導的粗針穿刺活檢標本，由于標本本身存在一定局限,，而且如上所述,，ADH 與DCIS 的鑒別在病理學上為量的問題（病變≤2 mm 為ADH，>2 mm 者為DCIS）,，因此,，粗針活檢診斷ADH 時，很有必要行進一步病變切除分析,。但經外科切除的標本若病變邊緣存在ADH,、ALH 或LCIS 時常無需擴大切除，因為切除目的是排除浸潤癌存在,。同時,，研究也已表明，在浸潤性癌切除邊緣存在這些高危病變，其復發(fā)危險性并不增加,。

目前，有研究者已建立針對包括乳腺非典型增生等多項危險因素的人群危險性預測模型,，并已證明其有效性,，如Gail 模型等［18］，但基于這樣的數據,，臨床對病人個體仍可能產生處理不足或過度處理,。因此，建立個體化的危險性預測指標非常重要,，遺憾的是至今為止這樣的預測指標還非常有限,。目前只有少數臨床病理學因素獲得認知，如年齡,、核級別和壞死等預示短期復發(fā)可能，也有學者建立多基因分析預測DCIS 復發(fā)風險等［19］,。而對高危病變分子遺傳學改變的深入認識,、確定可預測個體浸潤性癌發(fā)生的分子標記則是未來最重要的方向之一。

（2016-04-06  收稿）