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您可以在這里推薦您發(fā)表的論文,， 或您認為有價值的研究,， 我們會和您一同組織推薦文案， 將您的研究分享給更多的科研工作者,。 推薦論文,，請聯(lián)系 [email protected] Nature Reviews Cancer 最近刊登了題為 “Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy” 的綜述文章。文章指出,，盡管近幾年多個抑制 CTLA-4 和 PD-1 的抗體獲批,，且一些其它的免疫檢查點正在臨床驗證中，但通過阻斷檢查點通路的抗癌藥的優(yōu)化使用依然存在問題,。 來源 生物探索 論文索引 Topalian, S. L., Taube, J. M., Anders, R. A., & Pardoll, D. M. (2016). Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nature Reviews Cancer, 16(5), 275-287. 4月15日,，Nature Reviews Cancer 雜志上發(fā)表了題為 “Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy” 的綜述文章。文章指出,，盡管近幾年多個抑制 CTLA-4 和 PD-1 的抗體獲批,，且一些其它的免疫檢查點正在臨床驗證中，但通過阻斷檢查點通路的抗癌藥的優(yōu)化使用依然存在問題。 近期獲批的兩個 PD-L1 診斷測試強調(diào),，定義預(yù)測療效和不良事件的生物標(biāo)志物是一項至關(guān)重要的任務(wù),。在這一綜述中,，作者們討論了基于免疫學(xué),、遺傳學(xué)和病毒學(xué)的抗 PD-1 療法的生物標(biāo)志物。與 PD-1 相比,，CTLA-4 免疫檢查點的獨特生物學(xué)使其需要一個開發(fā)生物標(biāo)志物的不同途徑,。 據(jù)介紹，CTLA-4 主要在免疫反應(yīng)生命循環(huán)的早期發(fā)揮作用,，它能夠增強調(diào)節(jié)性T細胞的免疫抑制活性,。這樣一來，它對免疫系統(tǒng)有一個整體的影響,，因此抗 CTLA-4 療法對生物標(biāo)志物的響應(yīng)和抵抗與其它免疫檢查點抑制劑不同,。作者們表示，盡管這一綜述主要聚焦抗 PD-1/PD-L1 療法生物標(biāo)志物的開發(fā),，但 PD-1 和 CTLA-4 免疫檢查點表型和功能特性的區(qū)別（具體見表1）使不同藥物生物標(biāo)志物開發(fā)的信息比較成為可能,。
該綜述主要介紹了6個部分的內(nèi)容，“MOA-based understanding of biomarkers” 板塊介紹稱,，生物標(biāo)志物的探索應(yīng)該基于對藥物靶向通路作用機制的了解合理進行,。在癌癥中，PD-1 通路的主要作用地點似乎在腫瘤內(nèi)部,。然而,，在腫瘤免疫相互作用（tumour–immune interface）事件發(fā)生前，免疫細胞必須在抗原啟動位置（淋巴結(jié)）被激活,，再遷移至抗原作用位置（腫瘤）,。這些過程中發(fā)生的每一個重大事件都為開發(fā)抗 PD-1 療法的生物標(biāo)志提供了可能（圖1）。
在 “Immunological biomarkers” 板塊中,，作者們表示,，免疫檢查點抑制療法的首選候選生物標(biāo)志物是免疫學(xué)生物標(biāo)志物，此類生物標(biāo)志物為多種能夠使用這一療法治療的癌癥類型提供了潛在的使用優(yōu)勢,。該板塊介紹了瘤內(nèi)（Intratumoural,，編者譯）淋巴浸潤、PD-L1 表達,、PD-L1 免疫組織化學(xué)開發(fā)等內(nèi)容,。最初有研究表明，通過免疫組織化學(xué)的方法評估瘤內(nèi) PD-L1 的表達水平能夠預(yù)測抗 PD-1 療法的治療響應(yīng),。
“Genetic biomarkers” 板塊主要介紹了抗 PD-1 療法的致癌突變類生物標(biāo)志物,、突變負荷作為響應(yīng)檢查點抑制的潛在生物標(biāo)志物以及 DNA錯配修復(fù)缺乏類癌癥等內(nèi)容。據(jù)介紹，一種與多種癌癥類型相關(guān)的特殊基因子集近期被研究用于評估抗 PD-1 療法的響應(yīng)性,。這個子集被定義為缺乏6個基因中的一個或者更多,，這6個基因負責(zé)編碼一種主要 DNA錯配修復(fù)復(fù)合物的組成。 在 “Virus-associated cancers ” 板塊,，作者們表示,，除了癌癥基因組中的體細胞突變，整合致癌病毒代表了癌癥中另一種遺傳變異,，這也有望成為預(yù)測檢查點抑制響應(yīng)的分子生物標(biāo)志物,。目前，一些檢測阻斷 PD-1 通路治療病毒相關(guān)癌癥有效性的臨床試驗正在進行中,。 在 “Combination therapies” 板塊,，作者們強調(diào)，目前科學(xué)家對開發(fā)基于免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合療法飽有濃厚的興趣,。在未來5~10年,，數(shù)以百計正在進行的免疫聯(lián)合療法臨床試驗將產(chǎn)生新的、增強臨床效益的治療組合方案,；因此,，進一步開發(fā)生物標(biāo)志物非常必要。 免疫和/或腫瘤細胞中靶向分子或腫瘤抗原的表達提供了最明顯的生物標(biāo)志物候選者,。當(dāng)然,，最終任何生物標(biāo)志物的確定都將依賴于相關(guān)的臨床結(jié)果。因此,，所有的組合療法臨床試驗應(yīng)該在它們的評估中包含盡可能多的生物標(biāo)志物,，以獲取更多的信息。 展望未來 目前,，除 CTLA-4 和 PD-1 抗體已經(jīng)獲得批準(zhǔn)外,，一些其它檢查點受體和配體靶向的臨床試驗也在不斷增加，包括 LAG3,、TIM3,、 B7H3（CD276）、CD39,、CD73 以及腺苷A2a受體,。大多數(shù)這些免疫檢查點的開發(fā)結(jié)合了 PD-1 通路抑制抗體。這其中的一些檢查點與 PD-L1 共表達,，為這類雙重阻斷療法提供了依據(jù),。 然而，由于相關(guān)的臨床試驗還處于早期階段,，還沒有已經(jīng)經(jīng)驗證的生物標(biāo)志物可以用于預(yù)測哪些病人可以更加受益于這種雙重抑制療法,。早期臨床試驗需要大量的藥效動力學(xué)和相關(guān)免疫學(xué)研究,，這是能夠鑒定出生物標(biāo)志物候選者的唯一途徑。 與靜態(tài)的生物標(biāo)志物不同,，不斷變化的免疫系統(tǒng)給這類生物標(biāo)志物的開發(fā)帶來了獨特的挑戰(zhàn),。然而，免疫系統(tǒng)的適應(yīng)性也是使機體跟上癌癥的進化步伐基礎(chǔ),。相比其它類型的癌癥療法,，免疫療法提供了持久的響應(yīng)。 論文基本信息 【題目】Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy 【作者】Suzanne L. Topalian, Janis M. Taube, Robert A. Anders & Drew M. Pardoll 【刊期】Nature Reviews Cancer 16, 275–287 (2016) 【日期】Published online 15 April 2016 【doi】10.1038/nrc.2016.36 【摘要】With recent approvals for multiple therapeutic antibodies that block cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 (CTLA4) and programmed cell death protein 1 (PD1) in melanoma, non-small-cell lung cancer and kidney cancer, and additional immune checkpoints being targeted clinically, many questions still remain regarding the optimal use of drugs that block these checkpoint pathways. Defining biomarkers that predict therapeutic effects and adverse events is a crucial mandate, highlighted by recent approvals for two PDL1 diagnostic tests. Here, we discuss biomarkers for anti-PD1 therapy based on immunological, genetic and virological criteria. The unique biology of the CTLA4 immune checkpoint, compared with PD1, requires a different approach to biomarker development. Mechanism-based insights from such studies may guide the design of synergistic treatment combinations based on immune checkpoint blockade. 【鏈接】 http://www./nrc/journal/v16/n5/abs/nrc.2016.36.html 科研圈微信號現(xiàn)已上線論文推薦欄目,， 您可以在這里推薦您發(fā)表的論文,， 或您認為有價值的研究,， 我們會和您一同組織推薦文案,， 將您的研究分享給更多的科研工作者。 推薦論文,，請聯(lián)系 [email protected] 這里是“科學(xué)美國人”中文版《環(huán)球科學(xué)》服務(wù)科研人的微信號“科研圈”,。我們： · 關(guān)注科學(xué)進展與科研生態(tài) · 推薦重要前沿研究 · 發(fā)布科研招聘 · 推送學(xué)術(shù)講座與會議預(yù)告。 |
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