骨質(zhì)疏松是一種老年常見疾病,，是以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身性骨骼疾病，并伴有骨脆性增加,，其臨床表現(xiàn)為多骨骼疼痛和骨折,。骨質(zhì)疏松已成為當(dāng)今全球僅次于心血管疾病、受害人群最多,、最具危害性且尚未能治愈的慢性疾病,。隨著老齡化社會(huì)的到來，中國已進(jìn)入骨質(zhì)疏松高發(fā)期，而年輕患者也在逐年遞增,，骨質(zhì)疏松患者日趨年輕化,，這與年輕人生活不規(guī)律、缺乏運(yùn)動(dòng)等有很大關(guān)系,。世界衛(wèi)生組織估計(jì),，全球患者可達(dá)到 2 億例，其發(fā)病率已經(jīng)躍居世界各種常見病的第 7 位,，嚴(yán)重威脅著人類的身心健康,，帶來了沉重的家庭、社會(huì)與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),。骨質(zhì)疏松的藥物治療已經(jīng)成為世界性課題,。目前臨床治療骨質(zhì)疏松的藥物主要分為：促進(jìn)骨形成藥、抑制骨吸收藥和改善骨組織藥等 3 種類型,。本研究就骨質(zhì)疏松藥物治療的研究進(jìn)展作一綜述,。

1 促進(jìn)骨形成藥

1.1 氟化物 氟是維持骨生長的所必需的微量元素之一。氟化物對骨骼呈雙重作用,，低濃度時(shí)可刺激成骨細(xì)胞增生,，抑制成骨細(xì)胞氟敏感磷酸酪氨酸磷酸脂合成酶，刺激有絲分裂蛋白激酶有絲分裂,，提高成骨細(xì)胞的數(shù)量與活性,，最終促進(jìn)骨的形成，同時(shí)降低骨折率,，而四肢骨的骨密質(zhì)并不增多,，甚至有所減少，這可能與用氟化物治療后,，全身骨量的重新分布有一定的關(guān)系,；高濃度時(shí)對成骨細(xì)胞有毒性作用，減弱骨礦化,。但截止目前醫(yī)學(xué)界對氟化物的作用機(jī)制還存在一定的爭議,。該類主要代表藥是雌三醇。

1.2 甲狀旁腺激素及類化合物 甲狀旁腺激素主要與成骨細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合,，通過環(huán)磷酸腺苷系統(tǒng)刺激成骨細(xì)胞分化和骨礦化,，抑制成骨細(xì)胞的凋亡，延長成骨細(xì)胞的生命周期,，促進(jìn)骨形成，減少骨吸收,，增加骨強(qiáng)度,。該類代表藥物為特立帕肽。Kung 等認(rèn)為，對于亞洲絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松婦女應(yīng)用特立帕肽比用降鈣素的效果更好,。

1.3 維生素 D 及其衍生物 維生素是目前治療骨質(zhì)疏松的一線藥物,，其活性代謝產(chǎn)物維生素 D₃ 是循環(huán)在體內(nèi)的一種鈣調(diào)節(jié)激素，對骨骼的作用表現(xiàn)為加速成骨細(xì)胞的基因合成,，促進(jìn)骨礦化,。關(guān)于維生素 D 的分子及細(xì)胞作用機(jī)制的研究已取得較大進(jìn)展，但關(guān)于維生素 D 的使用劑量仍有爭論,。Dawson-Hughes 等研究表明 25- 羥化維生素 D（25-OHD）及維生素 D 補(bǔ)充量必須達(dá)到足夠水平才可以保證鈣吸收和骨質(zhì)健康,。主要應(yīng)用的藥物為阿法骨化醇片，該藥惟一的吸收途徑為胃腸道,，因此,，胃腸道鈣吸收不良是臨床上主要的骨質(zhì)疏松的發(fā)病原因之一。

1.4 生長因子 骨組織具有一套自我更新機(jī)制,，即骨轉(zhuǎn)換機(jī)制,，從而保持骨組織在生物力學(xué)和代謝兩方面的穩(wěn)定性。在骨轉(zhuǎn)換過程中,，全身許多內(nèi)分泌因子和局部細(xì)胞因子都參與該過程的調(diào)控,。近幾年來，由于基因敲除和轉(zhuǎn)基因技術(shù)在骨細(xì)胞生物學(xué)研究中的應(yīng)用,，人們對骨轉(zhuǎn)換調(diào)控的分子機(jī)制有了更深入的認(rèn)識(shí),。相關(guān)細(xì)胞因子的缺乏會(huì)影響整個(gè)骨轉(zhuǎn)換過程。轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β,、骨形成蛋白（BMP）,、胰島素樣生長因子（IGF）等對骨質(zhì)疏松的治療和預(yù)防上已被證明有確切的作用，但對于骨折愈合的作用并不相同,。在骨誘導(dǎo)骨再生和促進(jìn)骨折愈合上,，目前效果比較確定的有合成型人骨 BMP-2 和 TGF-β等。生理濃度的 IGF 可增強(qiáng)骨膠原纖維的產(chǎn)生和骨基質(zhì)生物合成,，可由成骨細(xì)胞產(chǎn)生,，對成骨細(xì)胞具有促進(jìn)增殖和分化的作用。

1.5 他汀類藥物 他汀類藥物除了有降脂作用外,，近來發(fā)現(xiàn)還有助于骨的重建,。通過降低對骨吸收及骨形成均有影響的甲羥戊酸的產(chǎn)生，同時(shí)抑制骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的脂肪細(xì)胞分化,，而向成骨細(xì)胞分化,，以刺激骨的形成。如洛伐他汀,、辛伐他汀,、普伐他汀,、氟伐他汀、西伐他汀和阿伐他汀等,。

1.6 前列腺素 E₂ 該類藥物是一類具有廣泛生理活性的不飽和脂肪酸,，是強(qiáng)烈的骨合成藥，通過刺激骨細(xì)胞分化,、增殖而促進(jìn)骨合成,，提高骨量。對松質(zhì)骨,、皮質(zhì)骨,、不同骨質(zhì)疏松模型及骨組織都有作用。

1.7 雄激素 雄激素有促進(jìn)骨細(xì)胞增生,，加速骨蛋白質(zhì)合成和礦,、增加骨小梁的體積和骨量的作用。這類藥物適用于因衰老,、運(yùn)動(dòng)減少,、服用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥，但性腺功能正常的骨質(zhì)疏松患者不宜用雄激素,。

1.8 鍶鹽 鍶鹽可保持骨更新的速度,，在保持骨形成的同時(shí)減少骨吸收，改善骨骼的機(jī)械強(qiáng)度,，但不影響骨骼的礦化且不改變骨的結(jié)構(gòu),。所以鍶鹽是一種對骨代謝具有雙向調(diào)節(jié)作用的藥物。代表藥物是雷尼酸鍶,，該藥是一種可以同時(shí)抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的藥物,，能使絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥所致的椎體骨折減少 40%。

2 抑制骨吸收藥

2.1 雌激素類 骨質(zhì)疏松與雌激素水平密切相關(guān),。雌激素可提高骨量,，有效調(diào)節(jié)過快的骨轉(zhuǎn)換率，降低骨質(zhì)丟失,，改善骨密度,，增強(qiáng)骨組織的載荷功能。除了調(diào)節(jié)月經(jīng)周期之外,，雌激素還能夠保持骨鈣含量,，維持骨質(zhì)。低水平雌激素是婦女絕經(jīng)后發(fā)生骨質(zhì)疏松的主要原因,。絕經(jīng)通常發(fā)生在 50 歲前后,，但也可能更早發(fā)生，絕經(jīng)后,，女性由于卵巢停止產(chǎn)生雌激素而發(fā)生骨丟失,，最容易發(fā)生脊椎骨骨折,，8%,。的婦女在年老時(shí)會(huì)發(fā)生股骨頭骨折,。絕經(jīng)后女性適當(dāng)補(bǔ)充低劑量雌激素可以預(yù)防骨折發(fā)生。雌激素現(xiàn)已被廣泛用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的防治,，成為絕經(jīng)后女性保持骨密度和減少骨折發(fā)生的常用藥物,。但雌激素替代療法也暴露出諸多弊端，長期應(yīng)用雌激素會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌,、子宮肌瘤,、乳腺癌、血栓等疾病的發(fā)生,，而選擇性雌激素受體調(diào)劑一雷諾昔酚對骨組織具有雌激素樣骨保護(hù)作用,，對乳腺和子宮具有雌激素拮抗作用，極大地降低了副反應(yīng)的發(fā)生,。

2.2 降鈣素 降鈣素是一種由甲狀腺 C 細(xì)胞分泌的活性多肽,，可直接作用于破骨細(xì)胞受體，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子轉(zhuǎn)入線粒體,，抑制破骨細(xì)胞活性,，還能抑制大單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槠乒羌?xì)胞，從而減少吸收,；間接調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞活性并促使其增生,，促進(jìn)骨形成。此外,，降鈣素還可抑制中樞疼痛介質(zhì)的釋放,，阻止其受體，增加 p- 腦啡肽釋放以及對下丘腦的直接作用,。因此,，降鈣素適合于治療骨質(zhì)疏松性疼痛和不宜用激素替代治療、骨密度低,、有骨折史的骨質(zhì)疏松患者,。代表藥物如密鈣息、依降鈣素注射液等,。

2.3 雙膦酸鹽類 膦酸鹽是一種穩(wěn)定的焦膦酸鹽類似物,，可促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌骨保護(hù)素，并抑制破骨細(xì)胞聚集,，影響破骨細(xì)胞的形成和活化,，從而抑制骨吸收。目前是國際上防治骨質(zhì)疏松,、控制惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥,、骨痛和變形性骨炎的首選藥物,。迄今為止，臨床應(yīng)用二膦酸鹽類藥物已有 3 代產(chǎn)品,。第 1 代為依替膦酸鹽,，在治療劑量時(shí)會(huì)引起骨礦化障礙，產(chǎn)生骨軟化癥,，現(xiàn)多采用間歇周期性給藥方法,；第 2 代有氯甲雙膦酸鹽和帕米膦酸鈉，均能抑制骨吸收,，且對骨骼礦化影響較小,，能有效減輕骨痛，現(xiàn)多用于惡性腫瘤引起的高鈣血癥和溶骨性癌轉(zhuǎn)移引起的骨痛,，其作用較第 1 代二膦酸鹽強(qiáng) 10～100 倍,；第 3 代包括阿倫膦酸鈉、利塞膦酸鈉等,，其抑制骨吸收作用是第 1 代二膦酸鹽的 1000～10000 倍,，且治療劑量不引起骨礦化障礙，是目前作用最強(qiáng)的骨吸收抑制藥,。在應(yīng)用以上藥物的過程中,，應(yīng)注意藥物的不良反應(yīng)。使用雙磷酸鹽可過度抑制骨轉(zhuǎn)換,，導(dǎo)致骨的微創(chuàng)傷不能修復(fù)和骨折愈合不良,。唑來膦酸可致頜骨壞死，但極為罕見,，治療過程中還應(yīng)進(jìn)行牙齒監(jiān)測,。

3 骨營養(yǎng)藥

3.1 鈣劑 鈣是人體骨骼組成的主要元素，與骨骼的生長發(fā)育密切相關(guān),。鈣劑是骨質(zhì)疏松預(yù)防和治療最基本的選擇,。如碳酸鈣、枸櫞酸鈣,、葡萄糖醛酸鈣,、活性鈣、乳酸鈣和葡萄酸鈣等,。

3.2 蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)是細(xì)胞活動(dòng)的基礎(chǔ),，參與人體組織的構(gòu)成和修補(bǔ)，其中包括骨組織的結(jié)構(gòu)與營養(yǎng),。蛋白質(zhì)缺乏可導(dǎo)致骨基質(zhì)蛋白合成不足,，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。因此,，日常膳食中應(yīng)注意蛋白質(zhì)的補(bǔ)充,，從肉,、魚蝦、乳類及大豆制品中可獲得所必需的蛋白質(zhì)營養(yǎng),。飲食應(yīng)合理搭配,，取長補(bǔ)短，才能起到互補(bǔ)作用,。

3.3 維生素 維生素 C 是骨骼代謝的重要物質(zhì),。當(dāng)機(jī)體缺乏維生素 C 時(shí),，骨骼內(nèi)的蛋白質(zhì),、多糖類物質(zhì)的代謝便會(huì)出現(xiàn)不同程度的障礙，使蛋白質(zhì)和多糖類物質(zhì)減少,，而蛋白質(zhì)和多糖類物質(zhì)是骨骼中骨基質(zhì)的基本成分,，骨基質(zhì)生成減少，骨骼的發(fā)肓和生長自然會(huì)受影響,，從而產(chǎn)生骨質(zhì)疏松,。維生素 C 在腸道內(nèi)還可與鈣離子結(jié)合，有利于鈣離子的吸收,。一般綠葉蔬菜,、水果中含有豐富的維生素 C。

4 其他

4.1 中藥 由于中藥具有整體調(diào)治,、療效好,、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，如何利用中藥現(xiàn)代化技術(shù)從傳統(tǒng)中藥里尋找新的高效低毒的骨質(zhì)疏松治療藥物已成為目前骨質(zhì)疏松癥藥物研發(fā)的重要方向,。自從首個(gè)防治骨質(zhì)疏松癥的中藥制劑骨疏康顆粒問世以來,，已經(jīng)有多種中藥復(fù)方制劑在臨床應(yīng)用。該類中藥主要通過抑制破骨細(xì)胞活性,，抑制骨吸收實(shí)現(xiàn)對抗骨質(zhì)疏松的作用,，促骨形成的藥物比較少。常用的中藥主要有淫羊藿,、熟地,、杜仲、黃芪,、補(bǔ)骨脂,、當(dāng)歸、骨碎補(bǔ),、龜甲,、山藥、丹參,、茯苓,、菟絲子,、鹿角膠、山茱萸,、肉蓯蓉,、枸杞子等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)均顯示復(fù)方藥物優(yōu)于單味藥物對骨骼的作用,。該結(jié)論與治療骨質(zhì)疏松癥的藥物應(yīng)具有抗骨吸收和促骨形成雙向作用的理論具有一致性,，也符合現(xiàn)階段聯(lián)合用藥治療方案的理念。因此,，從傳統(tǒng)中藥中通過藥理實(shí)驗(yàn)（包括高通量篩選）篩選治療骨質(zhì)疏松的有效成分,，具有巨大的開發(fā)潛力。

4.2 狄諾塞麥（denosumab） 狄諾塞麥?zhǔn)且环N人源化的 RANKL 單克隆抗體,，可阻斷破骨細(xì)胞成熟,，能使骨破壞和骨生成之間的比例趨向于可接受的平衡。以 3 個(gè)月或 6 個(gè)月間隔注射 1 次狄諾塞麥（分別為 30mg 和 60mg）的結(jié)果可使骨礦密度增加和骨質(zhì)破壞速度降低,。戈德伯格說：由于此藥采取皮下注射方式,，它可避免目前處方所用骨質(zhì)疏松治療藥（二膦酸鹽）所產(chǎn)生腸胃不適的不良反應(yīng)，這可說是該藥 1 年僅需使用幾次之外的另一優(yōu)點(diǎn),。狄諾塞麥?zhǔn)堑?/span> 1 個(gè)可供初級醫(yī)生直接使用的生物制劑（疫苗制劑除外）,。但是由于狄諾塞麥的作用靶點(diǎn)（即 RANK 配合體）在人體免疫系統(tǒng)中扮演著重要角色，因此,，狄諾塞麥對人體各部分的免疫系統(tǒng)可能有多方面的負(fù)面影響,。試驗(yàn)結(jié)果提示，狄諾塞麥治療組受試者出現(xiàn)嚴(yán)重性感染的風(fēng)險(xiǎn)性高于對照組,；此外,，還有部分皮膚系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如皮炎,、皮疹以及濕疹等,，上述缺點(diǎn)在臨床應(yīng)用過程中需要密切關(guān)注。

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是遺傳和環(huán)境因素共同參與的多因子復(fù)雜疾病,，目前已經(jīng)成為多發(fā)病和常見病,，嚴(yán)重影響老年人健康和生活質(zhì)量。國內(nèi)外學(xué)者近年對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥遺傳機(jī)制開展了大量的研究,，但是其相關(guān)基因和致病基因尚未明確,，這也是復(fù)雜性疾病普遍存在的難題。盡管骨質(zhì)疏松藥物研發(fā)已取得了重要的進(jìn)展,，但目前還未出現(xiàn)安全,、有效的根治該疾病的藥物。盡快升級治療藥物與優(yōu)化治療方案是臨床亟待解決的難題，也是骨質(zhì)疏松癥治療研究的新方向,。