作者：嵐逸筠篁

來源：醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

4月7日世界衛(wèi)生日的主題是“戰(zhàn)勝糖尿病”,。在世界衛(wèi)生組織（WHO）的報告中，中國糖尿?。―M）患者近1.3億,，占了總?cè)丝诘?.4%。全球范圍內(nèi)糖尿病的發(fā)病情況也不容樂觀,。在這種大背景下,，各種糖尿病藥物的研究緊鑼密鼓地進(jìn)行著。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑因其與眾不同的作用機(jī)制,，開啟了口服糖尿病藥物的變革先河,。

但是，正是這類被世人看好,、已在臨床應(yīng)用甚廣的新型口服糖尿病藥物,，卻一直受到人們對其安全性的質(zhì)疑。5日,，美國FDA發(fā)出警告,，一些DPP-4抑制劑，包括含有這些成分的復(fù)合口服糖尿病藥物,，可能與患者的心衰風(fēng)險正相關(guān),，需添加相關(guān)風(fēng)險信息。

口服糖尿病藥物的新星

在DPP-4抑制劑之前,，DM的口服藥物治療主要依賴降糖藥物的“四大金剛”：直接刺激胰島素分泌的磺脲類和格列奈類,、改善胰島素敏感性的噻唑烷二酮類、抑制糖異生及肝葡萄糖輸出的二甲雙胍,、延緩腸道碳水化合物吸收的α-糖苷酶抑制劑,。

這些藥物的單用和聯(lián)用都是有療效的，但是由于不能解決進(jìn)行性胰島β細(xì)胞衰竭的問題,，長期服用這些藥物并不能延緩T2DM的發(fā)展,，并伴隨著體重增加、胃腸道反應(yīng),、增加低血糖發(fā)生風(fēng)險,、導(dǎo)致胰島α細(xì)胞功能異常等等副作用,。而且ADVANCE,、ACCORD與VADT三項強(qiáng)化降糖試驗(yàn)結(jié)果提示單純通過嚴(yán)格控制血糖可能難以有效降低2型DM患者的心血管風(fēng)險。

相對于“四大金剛”來說，DPP-4抑制劑的機(jī)理完全不同：通過抑制DDP-4延長GLP-1的活性,，而后者則會抑制使血糖升高的激素——胰高血糖素的不適當(dāng)分泌,，刺激胰島素的分泌，再通過刺激細(xì)胞增殖和抑制凋亡,，來保護(hù)β細(xì)胞,、延緩β細(xì)胞功能衰竭，并不伴隨低血糖,、體重增加這些副作用,。

因此，DPP-4抑制劑這一新星迅速確立了其一線藥物的地位,，基本上適用于任何成人T2DM的患者,。

安全性O(shè)K，但風(fēng)險不應(yīng)忽略

當(dāng)然,，DDP-4抑制劑并非完美無缺,，人們對其長期使用安全性，包括胰腺炎,、腎臟,、嚴(yán)重過敏反應(yīng)等的發(fā)生產(chǎn)生憂慮。去年8月,，美國FDA表示,，DPP-4 抑制劑西格列汀自批準(zhǔn)臨床運(yùn)用到2013年底的7年間，共發(fā)生28例嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛,。

另外備受矚目的問題就是DPP-4抑制劑的心血管不良事件風(fēng)險,。在去年第 75 屆美國糖尿病協(xié)會（ADA）年會公布的TECOS研究中，西格列汀具有良好的心血管安全性,。當(dāng)時有專家認(rèn)為這代表著DPP-4抑制劑的心血管安全性有了足夠的保障,。然而TECOS研究并未對其他同類藥物進(jìn)行研究，也就是說,，這項研究僅僅保證了西格列汀的心血管安全性,，并不能保證所有的DPP-4抑制劑均安全。

藥物的類效應(yīng)一直是一個爭論性較大的話題,，化學(xué)結(jié)構(gòu)和機(jī)理機(jī)制相似的藥物會有相似的臨床效果,，但并不意味著完全相同。不同的β受體阻滯劑就在臨床作用上有著顯著差異,。

這次FDA公布的可能增加心衰風(fēng)險的藥物包括沙格列汀,、阿格列汀、Kombiglyze XR（復(fù)方沙格列汀二甲雙胍緩釋片）,、Oseni（阿格列汀吡格列酮復(fù)合片劑）,。FDA引用的是SAVOR和EXAMINE兩項研究數(shù)據(jù),。在SAVOR研究中，沙格列汀相比安慰劑,，多了0.7%的心衰住院率（3.5%VS2.8%）,；在EXAMINE研究中，阿格列汀相比安慰劑,，多了0.6%的心衰住院率（3.9%VS3.3%）,。

這兩項研究內(nèi)分泌醫(yī)生都不陌生，也曾經(jīng)引發(fā)熱議,，原因就是雖然可以認(rèn)為沙格列汀和阿格列汀的心血管安全性是可以接受的,，但二者心衰住院率均高于安慰劑組，沙格列汀的比較更加顯著,。有專家對DPP-4抑制劑的處方表示謹(jǐn)慎,。

FDA這次要求在上述4種藥物的說明書中增加心衰風(fēng)險信息，但并未限制處方,。FDA認(rèn)為醫(yī)生在面對發(fā)展為心衰的T2DM患者時應(yīng)考慮停藥并且檢測其血糖控制水平,，如果控制不佳，則需用其他藥物治療,。

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