生物探索

編者按

國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》Nature于3月17日在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)許琛琦研究組和李伯良研究組的合作研究成果：“通過(guò)調(diào)節(jié)膽固醇代謝增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)”,。

國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》Nature于3月17日在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）許琛琦研究組和分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李伯良研究組的合作研究成果：“通過(guò)調(diào)節(jié)膽固醇代謝增強(qiáng)CD8⁺T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)”(Potentiatingthe antitumour response of CD8⁺T cells by modulating cholesterol metabolis),。

該成果發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)膽固醇代謝可以調(diào)控T細(xì)胞的抗腫瘤活性，鑒定了腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)——膽固醇酯化酶ACAT1以及相應(yīng)的小分子藥物前體,，為開發(fā)新的腫瘤免疫治療方法奠定了基礎(chǔ),。

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CD8⁺T細(xì)胞的作用

我們體內(nèi)的T細(xì)胞有表達(dá)CD4和表達(dá)CD8分子兩種,。CD4⁺T細(xì)胞主要分泌細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)其它免疫細(xì)胞的功能，因此被稱為輔助性T細(xì)胞,。CD8⁺T細(xì)胞則被叫作殺傷性T細(xì)胞,，它們能特異性地識(shí)別并殺死病毒感染的細(xì)胞。由于這個(gè)特性,，CD8⁺T細(xì)胞在抗腫瘤免疫中有著中心地位的作用,，但它們的活性在腫瘤微環(huán)境中被抑制。激活的CD8⁺T細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用在腫瘤免疫治療中具有重要的臨床意義,。

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調(diào)節(jié)膽固醇代謝增強(qiáng)CD8⁺T細(xì)胞

該研究報(bào)告了一個(gè)新的機(jī)制：小鼠CD8⁺T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)可以通過(guò)調(diào)節(jié)膽固醇代謝增強(qiáng),。膽固醇是細(xì)胞脂質(zhì)的重要組成部分，之前的研究已經(jīng)證明它在T細(xì)胞受體聚類和T細(xì)胞免疫突觸中是必須的,。

文章首先研究了在激活后CD8⁺T細(xì)胞膽固醇代謝的重編程,，整個(gè)細(xì)胞和胞膜的膽固醇水平在活化的CD8⁺T細(xì)胞都增加了。編碼膽固醇合成和轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)鍵基因的mRNA水平上調(diào),，那些關(guān)于膽固醇輸出的下調(diào),。

3

Acat1基因是關(guān)鍵

研究也檢測(cè)了膽固醇酯化的關(guān)鍵酶Acat1和Acat2兩個(gè)關(guān)鍵基因。這兩個(gè)基因的作用是將自由的膽固醇轉(zhuǎn)化成膽固醇酯以儲(chǔ)存,。CD8⁺T細(xì)胞活化時(shí)Acat1明顯上調(diào),，Acat2先下降再上調(diào)。通過(guò)Acat1/ Acat2的抑制劑CP-113818或者Acat1的特殊抑制劑K604抑制膽固醇酯化將導(dǎo)致CD8⁺效應(yīng)功能增強(qiáng)和增殖提高,，但CD4⁺T細(xì)胞卻不是的,。

接下來(lái)研究者通過(guò)條件性的敲除T細(xì)胞中的Acat1基因來(lái)檢測(cè)是否ACAT1缺陷能夠?qū)е赂玫拿庖呖鼓[瘤效果。在基因敲除的小鼠模型中,，ACAT1缺陷的CD8⁺T細(xì)胞比野生型CD8⁺T細(xì)胞有著更高的活性,。研究人員運(yùn)用皮膚癌和肺癌模式檢測(cè)了ACAT1缺陷的CD8⁺T細(xì)胞的抗癌效果，結(jié)果表明小鼠的腫瘤體積更小并有更長(zhǎng)的存活時(shí)間,。腫瘤的T細(xì)胞移植治療,。也顯示了ACAT1缺陷的CD8⁺T細(xì)胞更強(qiáng)的抗腫瘤性。

ACAT1缺陷的CD8⁺T細(xì)胞膜表面的膽固醇水平要比野生型高很多,?？赡軐?dǎo)致更強(qiáng)的T細(xì)胞受體信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞活化和增殖,。研究發(fā)現(xiàn)ACAT1缺陷不僅導(dǎo)致更少的膽固醇轉(zhuǎn)化成膽固醇酯,，而且導(dǎo)致更多的膽固醇的生物合成，所以導(dǎo)致更高的膽固醇水平,，使T細(xì)胞受體聚類增加和更有效的免疫突觸形成,。

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ACAT1抑制劑藥物能抗癌

最后研究人員用藥物檢測(cè)了ACAT1是否是癌癥免疫治療的合適靶點(diǎn)。通過(guò)選擇在之前用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的臨床試驗(yàn)和阿爾茲海默癥的動(dòng)物模型中顯示出良好的安全性的ACAT1抑制劑,，比如阿伐麥布（Avasimibe）可以提高小鼠CD8⁺T細(xì)胞的效應(yīng)功能,，在小鼠中治療黑色素瘤,，觀察到很好的抗腫瘤作用。輝瑞公司開發(fā)的阿伐麥布,，用于治療早期的動(dòng)脈粥樣硬化,，其治療癌癥的創(chuàng)新應(yīng)用還是首次被發(fā)現(xiàn)。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)聯(lián)合阿伐麥布加抗PD-1抗體的治療在控制腫瘤進(jìn)展和增加生存率中表現(xiàn)出比單一的療法療效更好,。阿伐麥布和抗PD-1抗體通過(guò)不同的途徑增加癌癥免疫治療的效果,。除了黑色素瘤，阿伐麥布在肺癌模型中抗腫瘤效果也很好,。

ACAT1,，既定的目標(biāo)為動(dòng)脈粥樣硬化，也因此成為癌癥免疫治療的潛在靶點(diǎn),。該研究為癌癥免疫治療提供了新的思路和方法,。但細(xì)胞中的膽固醇含量和血液中的還是不同的，讀者切記不可因?yàn)橄Ｍ_(dá)到抗癌目的,，食用高膽固醇食物,。要準(zhǔn)確地提高T細(xì)胞膽固醇含量還是要靠藥物。