我的癌癥防治觀（連載五）

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我的癌癥防治觀（連載五）

石青勝

     1990年5月,，我還在讀研究生時，家父因為經(jīng)常餐中打嗝和進行性消瘦,，被查出罹患賁門癌,，2.4cm大小，當(dāng)時被定為晚期,。雖然在第一時間抓緊做了“根治術(shù)”,，但達摩克利斯之劍還是天天高懸在我和全家親人的頭上了！

    從那時起,，癌癥,，這個令人痛恨的字眼便深深刻印在我的心間。

    經(jīng)過三年多幾乎窮盡各種手段的治療,，1994年3月，家父在解放軍總醫(yī)院消化科病逝,，終年才剛剛59歲,。

    我至今清楚地記得，當(dāng)年為挽救父親,，我畢業(yè)便要求調(diào)到解放軍總醫(yī)院工作,。當(dāng)時是全院唯一一個非醫(yī)學(xué)專業(yè)的碩士（盡管本人中醫(yī)世家），令很多人感到疑惑：一個國防大學(xué)精心培養(yǎng)的高級戰(zhàn)略人才,，為啥要到一個醫(yī)療單位來呢,？實際上，我心里非常清楚,，我要想盡一切辦法救治我的父親,！而解放軍總醫(yī)院作為全軍最大、最權(quán)威的醫(yī)院，應(yīng)該具備一流的醫(yī)術(shù),。的確,，在那兩年中，我陪伴父親采取了化療,、中藥等多種辦法,，也吃了一堆的保健品。但是,，最終父親還是因為廣泛轉(zhuǎn)移,，心肺衰竭不治去世。

    父親的死,，給我身心以巨大的打擊,！因而對癌癥更加深惡痛絕！

    2003年,，家兄又因膽管癌在協(xié)和醫(yī)院手術(shù),。此事件再次激起我對癌癥的千仇萬恨！

    實際上,，近年來癌癥高發(fā),，已經(jīng)成為慢性大病，也是困擾中外醫(yī)學(xué)界的一個疑難病,。我愈發(fā)感到,，千夫所指的癌癥已經(jīng)越來越靠近我們每一個人。

     于是,，經(jīng)過長期的學(xué)習(xí),、研究和身心準(zhǔn)備，2011年5月,，我在幾位志同道合的軍隊醫(yī)院的朋友支持下,，在北京豐臺區(qū)一家民營醫(yī)院——北京國陽醫(yī)院的基礎(chǔ)上，創(chuàng)辦了目前這家針對癌癥和其他疑難大病的專業(yè)性醫(yī)院,，從此,，也開始了我在抗癌領(lǐng)域里的艱難跋涉，開始了我和戰(zhàn)友們團結(jié)奮斗,、攻克癌癥的艱苦戰(zhàn)爭,。

    一、抗癌戰(zhàn)爭的艱巨性（接上篇）

    （三）癌癥治療何其難（下）

    第五,，腫瘤的生物免疫治療

    多年以來,，癌癥主要的治療手段就一直是手術(shù)、放療和化療,。新近興起的氬氦刀,、海扶刀等冷熱療法,，如同宮腔鏡、腹腔鏡,、達芬奇手等手術(shù)器械的革新一樣,，也不過是借助現(xiàn)代科技對手術(shù)方式的改革。

    手術(shù)作為一種機械手段,，局部治療徹底,，但腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性決定了腫瘤發(fā)病后，就會有腫瘤細(xì)胞脫落,，并通過局部擴散,、血管、淋巴管等途徑向四周及遠(yuǎn)處增殖或轉(zhuǎn)移,，手術(shù)五年后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率高達90%以上,，“腫瘤一刀切”的神話早已被打破，無數(shù)事實證明,，單純依靠手術(shù),，無法根治中晚期腫瘤。

    針對區(qū)域性較為敏感腫瘤實施的放療,，以及作為一種全身性治療手段的化療,，對原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶均有一定的治療作用,。但放療和化療都是以創(chuàng)傷為代價的治療手段,，其在殺傷腫瘤的同時，也會對正常細(xì)胞和機體功能造成損傷,，進而降低人體的抵抗力,，給患者帶來沉重的心理負(fù)擔(dān)。放療技術(shù)手段的現(xiàn)代化變革,，靶向化療藥的推陳出新,，雖然在某種程度上提高了治療功效，降低了其固有的毒副效應(yīng),，但是,，放、化療穿上新“馬甲”,，也是萬變不離其宗。常見不少患者因不能承受放化療的毒副作用（注：有些化療帶給某些癌患的苦痛簡直是生不如死,！放療帶來的毒副效應(yīng)有一定的滯后性,，有些是在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移時才被認(rèn)識到）而自我放棄治療,，此等不夠“堅強”的逃避,，還難免被醫(yī)生認(rèn)為喪失了“良機”而扼腕嘆息,。

    也許正是因為癌癥日益猖獗，而三大傳統(tǒng)抗癌手段又越來越被證實存在著一定（有時還是致命）的缺陷,，不忍坐以待斃的人們,，便更加深入細(xì)致地研究癌癥發(fā)生與發(fā)展的最根本原因，終于發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞與人體免疫機能之間存在著密不可分的關(guān)系,，可以說,，人體的免疫力決定著癌癥的生發(fā)與防治，于是,，腫瘤免疫學(xué)應(yīng)運而生,，在現(xiàn)代生物科技的助推下，造就了方興未艾的腫瘤生物免疫治療,。

    1,、對惡性腫瘤的再認(rèn)識

    多年來的研究和實踐已經(jīng)充分證明，無論病因,、病理,，遺傳、發(fā)育,，細(xì)胞屬性,，還是對治療的反應(yīng)，惡性腫瘤不同于目前存在的任何一種人類疾病,。如果我們還是一味地用對待其它人類疾病的理念和策略認(rèn)識和處置腫瘤,，恐怕再琢磨幾十年，也無法取得滿意的效果,。

    傳統(tǒng)概念上,，人們認(rèn)識的腫瘤是病理生理界限清楚的異常生長物：腫瘤細(xì)胞是一群失去生長控制且生物學(xué)行為異常的細(xì)胞；腫瘤不受機體正常生長調(diào)節(jié)機制的調(diào)控,，失控性生長并破壞正常組織與器官,；異質(zhì)性、浸潤性和轉(zhuǎn)移性是其基本特征,；腫瘤的成因復(fù)雜多樣,，既有人體內(nèi)在的遺傳因素、局部微環(huán)境因素,、情志因素和免疫學(xué)因素,，又有外在的生物、物理,、化學(xué)誘導(dǎo),，生態(tài)環(huán)境和社會生活方式等致突變因素。由于人體內(nèi)存在腫瘤發(fā)生固有的遺傳學(xué)因素和基因突變的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ),，人們很容易把腫瘤發(fā)生的根本原因歸咎于癌基因的存在和基因突變,。這種傳統(tǒng)的對腫瘤的表象認(rèn)識,，造成人們克服腫瘤所依賴的策略便是更多地關(guān)注對腫瘤病因的控制和對腫瘤的殺滅，其結(jié)果往往帶有理想化,、表面化,、片面性的特點。一個多世紀(jì)以來的腫瘤研究和臨床治療就是建立在這樣的理論基礎(chǔ)上,，可想而知,，不可能取得腫瘤治療上的真正突破。腫瘤干細(xì)胞起源的認(rèn)識,，使腫瘤現(xiàn)象帶有了更復(fù)雜的生物學(xué)屬性, 說明腫瘤現(xiàn)象不同于迄今為止存在的任何一種其它人類疾病,，某種程度上，腫瘤現(xiàn)象與人類正常造血功能有某些相似之處,，這種對腫瘤現(xiàn)象新的認(rèn)識不僅對傳統(tǒng)腫瘤認(rèn)識提出質(zhì)疑,，也帶來了對傳統(tǒng)的腫瘤治療理念的反思與檢討。

    2,、對腫瘤發(fā)生與發(fā)展原因的再分析

    下面的論述似有標(biāo)新立異之嫌,，但實際上已經(jīng)被越來越多的腫瘤研究者所共識。

    人人體內(nèi)都有癌基因,，人人都不可避免遭受致癌因素“誘導(dǎo)”而每天在發(fā)生著基因突變,，但真正得了癌癥的卻是少數(shù)人，原因何在,？實際上,，腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，既是連續(xù)過程,，也是絕然不同的兩個階段,。前者在人群中帶有更明確的普遍性，而后者是癌變細(xì)胞經(jīng)歷不斷選擇的結(jié)果,。

    細(xì)胞癌變是一個多因子,、多步驟參與的生物學(xué)過程，它的發(fā)生可分為致癌,、促癌,、癌變?nèi)齻€不同而又連續(xù)的過程。在人的一生中,，癌基因攜帶是不可選擇的,，每個人都會或多或少接觸物理、化學(xué),、生態(tài)環(huán)境等致突變,、致癌因素，這也是無法逃避的，因此,，基因突變和細(xì)胞癌變也是無法避免的，但腫瘤的發(fā)生卻是選擇性的,，只有極少數(shù)人患有臨床階段的惡性腫瘤,。在日常生活中人們接觸病毒、射線,、致癌物的現(xiàn)象非常普遍,，防不勝防，但我國白血病發(fā)病率僅為2.69%,。人群中癌細(xì)胞存在具有普遍性,，但絕大多數(shù)情況下細(xì)胞癌變或癌細(xì)胞存在并不意味著臨床腫瘤，這說明人體中一定有一個另外存在的因素最終決定了腫瘤的發(fā)生和進展,，而這種另外的因素,，絕非癌基因及癌的各種內(nèi)在和外在的誘發(fā)因素。

    研究發(fā)現(xiàn),，臨床腫瘤是在細(xì)胞癌變基礎(chǔ)上發(fā)展起來的,，這種發(fā)展是歷經(jīng)崎嶇“選擇”的結(jié)果，在人體內(nèi)首先要經(jīng)過免疫選擇,。只有當(dāng)癌變細(xì)胞通過各種免疫“逃逸”機制逃過人體免疫監(jiān)視后,，才能逐漸發(fā)展最終成為臨床腫瘤。分析細(xì)胞從癌變到發(fā)展成臨床腫瘤的過程,，有腫瘤發(fā)生的前提和基礎(chǔ),、腫瘤發(fā)生的觸發(fā)或誘發(fā)因素、腫瘤發(fā)展的制約因素,。這些相關(guān)的因素都是腫瘤發(fā)生和發(fā)展必不可少的重要因素,，但仔細(xì)分析它們之間的相互關(guān)系和各自對腫瘤發(fā)展的權(quán)重影響，不難發(fā)現(xiàn),，前兩者是人的一生中每個個體無法選擇或無法逃避的,，只有后者才是決定腫瘤發(fā)展的最后關(guān)卡。從這一角度講,，腫瘤可能是一種免疫學(xué)疾病,，由于免疫系統(tǒng)的某種功能缺陷或弱勢，最終使細(xì)胞癌變得以發(fā)展成臨床腫瘤,。

    3,、對傳統(tǒng)腫瘤治療方法的再檢討

    傳統(tǒng)的腫瘤認(rèn)知，造就了傳統(tǒng)的腫瘤治療方法,。因為人們過來把腫瘤看作界限明確的“壞人”,，因此在治療過程中總是千方百計地試圖通過傳統(tǒng)的治療手段完全消滅之。這一傳統(tǒng)的治療理念,，體現(xiàn)了人們對腫瘤本質(zhì)認(rèn)識的不足,，往往造成不合理治療,，甚至普遍存在過度治療，這不僅解決不了腫瘤問題,，反而會人為加劇腫瘤進展,。

    腫瘤疾病的特殊性，決定了其治療手段的特殊性,，“整合醫(yī)療,，個體化方案”是必須遵循的原則。目前臨床上仍然重視手術(shù),、放療和化療,，生物靶向治療等，卻忽視了通過生物免疫治療,、中醫(yī)藥治療等其它輔助治療對腫瘤患者體內(nèi)抗御腫瘤力量的構(gòu)建和維護,，沒有做到真正的綜合治療和個體化治療。

    應(yīng)該看到,，腫瘤的手術(shù),、化療和放療，通過有效地去除患者的腫瘤負(fù)荷,，阻止腫瘤進展,，殺滅腫瘤細(xì)胞，可以為后續(xù)治療創(chuàng)造條件,。但化療藥物和放射線對腫瘤的殺傷具有一定程度的選擇作用,，在腫瘤細(xì)胞被殺傷的同時，正常細(xì)胞也會因為劑量的不斷增大而更多地被殺傷,，合理掌控腫瘤有效殺傷和盡量減低對正常組織細(xì)胞的負(fù)面影響之間的關(guān)系,，這是目前難以把握的尺度。另外,，化療藥物對腫瘤的殺傷是指數(shù)殺傷模式,，即使是最敏感的化療藥物，最有效的化療方案,，也不可能通過化療殺滅所有的腫瘤細(xì)胞而治愈,，身體內(nèi)也會有殘存的腫瘤細(xì)胞，稱為微小殘留病,。更嚴(yán)重的是,，由于臨床的忽視，反復(fù)化療,，不斷破壞業(yè)已存在的,、有限的腫瘤免疫能力，腫瘤進展加速、加劇,，甚至最終腫瘤爆發(fā)常常是不可避免的,。

    通過對腫瘤本質(zhì)的認(rèn)識，重新定位腫瘤與免疫的關(guān)系,，從而全面調(diào)整腫瘤治療策略,，重新整合手術(shù)、放療,、化療、免疫治療和中醫(yī)藥療法,，為每個腫瘤患者制定高度合理的個體化方案,，是腫瘤治療取得突破的希望所在。

    4,、免疫與腫瘤關(guān)系的再研究

    說到免疫,，人們往往認(rèn)為這是一個舶來的“洋詞”，實際上,，“免疫”一詞是咱們土生土長的“中國造”,。免疫，顧名思義即免除瘟疫,。

    人們大概經(jīng)常聽到“免疫”一詞,，一般會簡單地認(rèn)為免疫就是指人體的抵抗力，但對免疫的真正含義并不十分了解,。從本質(zhì)上講,，免疫是指機體的一種生理性保護功能。它包括機體對異物( 病原生物性或非病原生物性的)的識別,、排除或消滅等一系列過程,。

    為了便于大家理解生物免疫抗腫瘤治療，這里再花費一些筆墨科普點相關(guān)知識,。

    免疫是人體的一種生理功能,，人體依靠這種功能識別“自己”和“非己”成分，并通過免疫應(yīng)答破壞和排斥進入人體的抗原物質(zhì)或人體本身所產(chǎn)生的損傷細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等,，以維持機體生理平衡的功能,。免疫通常包括⑴種免疫：個體與生俱有，一般為非特異性免疫,，如吞噬細(xì)胞的作用,。⑵獲得性免疫：A. 免疫時間長可待終身的自動獲得性免疫，如麻疹,、天花,、痄腮等，其獲得途徑有自然獲得與人工獲得，如有被天花病毒感染發(fā)病史的人,，一般不會再次感染,，這便是自然獲得；而種牛痘免疫天花便是人工獲得,。B. 免疫時間短的被動獲得性免疫,，如嬰兒在母體胎盤或初乳中獲得的免疫便是自然獲得的被動獲得性免疫，而注射具有免疫力的免疫血清,，如如治療蛇毒時注射的血清蛋白,，則是人工方式獲得的被動獲得性免疫。

    人體有三道免疫防線：

    第一道防線是由皮膚和黏膜構(gòu)成的,，他們不僅能夠阻擋病原體侵入人體,，而且它們的分泌物（如乳酸、脂肪酸,、胃酸和酶等）還有殺菌的作用,。如呼吸道黏膜上長有可以清除異物的纖毛。

    第二道防線是體液中的殺菌物質(zhì)和吞噬細(xì)胞,，這兩道防線是人類在進化過程中逐漸建立起來的天然防御功能,，特點是人人生來就有，不針對某一種特定的病原體,，對多種病原體都有防御作用,，因此叫做非特異性免疫（又稱先天性免疫）。多數(shù)情況下,，這兩道防線可以防止病原體對機體的侵襲,。

    免疫的第三道防線稱作特異性免疫（又稱后天性免疫）。主要由免疫器官（胸腺,、淋巴結(jié)和脾臟等）和免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞）組成,，其中，淋巴B細(xì)胞“負(fù)責(zé)”體液免疫,；淋巴T細(xì)胞“負(fù)責(zé)”細(xì)胞免疫 (注：細(xì)胞免疫最后往往也須要體液免疫來善后) ,。第三道防線是人體在出生以后逐漸建立起來的后天防御功能，它只針對某一特定的病原體或異物起作用,，因而叫做特異性免疫,。后天性的特異性免疫系統(tǒng)，是一個專一性的免疫機制,，針對一種抗原所生成的免疫淋巴細(xì)胞（漿細(xì)胞）分泌的抗體,，只能對同一種抗原發(fā)揮免疫功能。而對變異或其他抗原毫無作用,。

    用今天時髦的詞兒來解釋,，第1,、2道防線，就好比殺毒軟件本體,；第3道防線就好比病毒,、木馬專殺軟件。只有3道防線同時,、完整,、完好發(fā)揮免疫作用，我們的身體健康才能更充分的得到保證,。

    人體的免疫系統(tǒng)十分龐大,，遍布人體的淋巴管路長達16萬公里。免疫系統(tǒng)由免疫器官,、免疫細(xì)胞和免疫活性物質(zhì)組成,。免疫器官是免疫細(xì)胞生成、成熟或集中分布的場所,，包括骨髓、胸腺,、脾,、淋巴結(jié)等。免疫細(xì)胞是發(fā)揮免疫作用的細(xì)胞,，包括：⑴吞噬細(xì)胞,；⑵淋巴細(xì)胞，如骨髓中的造血干細(xì)胞,、T細(xì)胞（在胸腺中成熟）,、B細(xì)胞（在骨髓中成熟）；⑶免疫活性物質(zhì),，即由免疫細(xì)胞或其他細(xì)胞產(chǎn)生的發(fā)揮免疫作用的物質(zhì),，包括抗體、淋巴因子,、溶菌酶等,。

    概括來講，人體免疫系統(tǒng)有三大功能：一是免疫防御,。防御病原微生物侵害機體,，抵御病原體及其毒性產(chǎn)物侵犯，使人免患感染性疾病,。該功能過于亢進時,，便發(fā)生過敏反應(yīng)；而當(dāng)該功能過于低下時,，便發(fā)生免疫缺陷病,。二是免疫自穩(wěn),。人體組織細(xì)胞時刻不停地新陳代謝，隨時有大量新生細(xì)胞代替衰老和受損傷的細(xì)胞,。免疫系統(tǒng)能及時地把衰老和死亡的細(xì)胞識別出來,，并把它從體內(nèi)清除出去，從而保持人體的穩(wěn)定,。這些功能一旦失調(diào),，即產(chǎn)生免疫病理反應(yīng)。如當(dāng)自我穩(wěn)定功能過高時,，會可能患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫功能亢進病,。三是免疫監(jiān)視，即識別,、殺傷并及時清除體內(nèi)突變細(xì)胞,，防止腫瘤發(fā)生。免疫監(jiān)視是免疫系統(tǒng)最基本的功能之一,。免疫監(jiān)視功能過低時,，人體便不能及時破壞已被病毒感染的細(xì)胞，不能有效清除突變或畸變的細(xì)胞,，不能有效清除腫瘤細(xì)胞,，于是，持續(xù)感染將不能得到及時控制,，細(xì)胞癌變也將不能得到及時遏制,。 

                           京蒙高科干細(xì)胞技術(shù)有限公司的生物免疫

     (1)腫瘤是一種免疫學(xué)疾病 

    癌基因存在和基因突變是腫瘤發(fā)生的前提和基礎(chǔ)，而免疫系統(tǒng)監(jiān)視功能的“弱勢”可能是腫瘤發(fā)生的直接原因,。人體免疫系統(tǒng)中,，細(xì)胞免疫是腫瘤免疫的主要成份。細(xì)胞免疫由先天免疫和獲得性免疫兩部分組成,。以吞噬細(xì)胞為代表的先天性免疫是機體在長期種系發(fā)育和進化過程中不斷與入侵的微生物作斗爭中而逐漸建立起來并傳給后代的,。這種非特異性免疫的特點是作用廣泛，能對抗多種微生物,，無專一性或針對性,，同時又是受遺傳基因所控制的“種免疫”。這種免疫力作用來得快,，較穩(wěn)定,，但如果侵入的微生物數(shù)量多，或毒性大時,，就可能抵擋不住了,。

    而獲得性免疫是在出生后的生活過程中，由于自然感染了某種傳染病,，或人工接種疫苗后自動產(chǎn)生,，或從母體或其他個體獲得了抗體而被動產(chǎn)生的,。這種后天免疫作用來得慢且范圍窄，有專一性或針對性,，對特異性病原免疫力較強,。例如，兒童得過麻疹愈后,，可終身不會再得麻疹,；接種麻疹疫苗后獲得的抗麻疹免疫力也可維持?jǐn)?shù)年，但對其它傳染病作用就不明顯了,。

    研究發(fā)現(xiàn),，導(dǎo)致癌變細(xì)胞“逃逸”免疫監(jiān)視功能的原因可能有兩個方面：一是源于癌細(xì)胞，二是源于免疫系統(tǒng),?！奥斆鞯陌┘?xì)胞”不僅體現(xiàn)在它存在固有的免疫“逃逸”的分子和細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，也體現(xiàn)在其對免疫系統(tǒng)的主動誘導(dǎo)抑制能力和對各種壓力(化療的作用,、放療的作用,、免疫力的作用等等)的主動適應(yīng)能力和突破能力。各種跡象表明,，在腫瘤發(fā)育的漫長過程中,，先天免疫和后天獲得免疫總是有機會識別到腫瘤的存在，并產(chǎn)生了相應(yīng)的反應(yīng),，但這種反應(yīng)的各個環(huán)節(jié)都不同程度上受到了影響或抑制，而效應(yīng)階段的抑制則是最致命的,。

    遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),，細(xì)胞免疫監(jiān)視功能的“弱勢”并不是一種典型的病理現(xiàn)象，而只是一種正常情況下能力上的差異,。正如一個家庭中的幾個同胞兄弟姐妹,，他們可能都是生理正常人，但能力有差別一樣,。由于免疫遺傳的差異,，造成了先天的免疫監(jiān)視功能弱勢，使癌變細(xì)胞有更多的機會逃脫機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除,。癌變細(xì)胞一旦在第一時間“逃逸”免疫監(jiān)視和清除,，其固有免疫“逃逸”能力和對免疫系統(tǒng)主動的誘導(dǎo)抑制能力會使癌的進展得以實現(xiàn)。

    細(xì)胞癌變的細(xì)胞學(xué)本質(zhì)和腫瘤組織的發(fā)育特點,，決定了在腫瘤發(fā)生初期,，體液免疫難于發(fā)揮主要作用，只有細(xì)胞免疫因素才能發(fā)揮核心作用,。先天免疫中的主要細(xì)胞成份包括吞噬細(xì)胞,、NK細(xì)胞和各類其它白細(xì)胞,；獲得性免疫主要由CD4 、CD8 等T淋巴細(xì)胞實施,，而抗原提呈細(xì)胞(如DC細(xì)胞)則是啟動獲得性免疫的關(guān)鍵,，并發(fā)揮核心調(diào)控作用，協(xié)調(diào)先天免疫和獲得性免疫各環(huán)節(jié)的相互作用關(guān)系和免疫平衡,。

    在上述各類免疫細(xì)胞中,，只有NK細(xì)胞和DC類細(xì)胞可能在腫瘤演變的初期識別到癌變細(xì)胞。由于癌變細(xì)胞與正常細(xì)胞高度的同源性和固有的免疫“逃逸”能力,，以及獲得性免疫啟動的反應(yīng)域的存在和反應(yīng)過程的時效特點,，盡管不能排除獲得性免疫察覺的可能，獲得性免疫在第一時間對細(xì)胞癌變有效反應(yīng)卻是不可能的,。當(dāng)細(xì)胞癌變演變?yōu)槟[瘤形成,，腫瘤細(xì)胞本身固有的免疫“逃逸”技能，腫瘤局部免疫抑制性微環(huán)境形成,，腫瘤細(xì)胞通過釋放免疫抑制因子及對免疫系統(tǒng)全身性誘導(dǎo)抑制,，能更有效地抑制和阻斷獲得性免疫的啟動、應(yīng)答和反應(yīng),，使獲得性免疫不僅無法發(fā)揮腫瘤免疫作用,，反而可能成為腫瘤進展的“幫兇”，所以,，腫瘤對獲得性免疫的影響是深刻的,，這種影響使免疫系統(tǒng)對體內(nèi)的實體腫瘤幾乎“無能為力”。因此,，也只有NK細(xì)胞有可能和有能力在第一時間識別到癌變細(xì)胞并殺滅之,。所以，NK細(xì)胞在腫瘤免疫中可能具有某種特殊的作用,，而腫瘤發(fā)展則可能與 NK細(xì)胞某些功能“減低”有關(guān),。 

    (2)癌細(xì)胞天然存在的免疫抑制 

    腫瘤免疫的持續(xù)存在有效阻擋了癌細(xì)胞的廣泛波散，癌細(xì)胞的免疫抑制性誘導(dǎo)能力會不斷侵蝕免疫系統(tǒng)直到最終突破免疫屏障而爆發(fā),。癌細(xì)胞天然存在的免疫抑制能力,，有效防止了其自身被免疫系統(tǒng)的殺滅；腫瘤免疫的存在,，又使癌細(xì)胞受到一種免疫的壓力,，無法隨意“波散”；但癌細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的主動抑制性誘導(dǎo)能力則能逐漸侵蝕免疫系統(tǒng),，使腫瘤與免疫的相互平衡關(guān)系逐漸偏向于腫瘤,，最終使免疫系統(tǒng)“無能”。而且癌細(xì)胞對腫瘤免疫的這種侵蝕是逐漸的,、一步一步的,、扎實有效的,，幾乎是無法自行逆轉(zhuǎn)的。另外,，腫瘤患者外周血中可富集到腫瘤細(xì)胞,，但人體腫瘤轉(zhuǎn)移卻具有器官選擇性特點，而不是波散分布或完全隨血流分布,，其轉(zhuǎn)移發(fā)生率也比預(yù)測低的多,。盡管以往認(rèn)為，腫瘤轉(zhuǎn)移與腫瘤細(xì)胞本身的生物學(xué)特性,、組織器官局部微環(huán)境等有關(guān),，但各種實驗研究和臨床研究表明，這些現(xiàn)象和假設(shè)無法完全解釋腫瘤器官選擇性轉(zhuǎn)移的特點,。人體內(nèi)腫瘤細(xì)胞無法隨意生長和轉(zhuǎn)移的現(xiàn)實,，說明人體內(nèi)確實存在免疫“阻擋”作用，并抑制了腫瘤生長,，且絕大多數(shù)情況下阻止并延緩了腫瘤的廣泛波散性轉(zhuǎn)移,。因此，在腫瘤治療過程中,，有意識地保護這種腫瘤免疫作用是十分必要的,。

     (3)腫瘤與免疫的辨證關(guān)系

    專家研究認(rèn)為，人體免疫與腫瘤形成之間是一種相互對立和力量消長的辨證關(guān)系,。

    根據(jù)多年來的基礎(chǔ)研究和臨床觀察,，法國古斯塔夫?魯西癌癥研究所的Laurence Zitvogel生動地描述了腫瘤與免疫之間的三種辨證關(guān)系：

    A.腫瘤與免疫之“洪水與堤壩”關(guān)系：主要是先天免疫發(fā)揮的阻擋作用，正如堤壩對洪水的阻擋作用,，先天免疫所形成的基礎(chǔ)免疫能力,，可有效阻止腫瘤生長及腫瘤在體內(nèi)各器官的廣泛轉(zhuǎn)移，因此這種基礎(chǔ)免疫能力的高低及維持能力可能決定了腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的速度和廣泛程度,。

    B.腫瘤與免疫之“戰(zhàn)爭中的敵我”關(guān)系：主要由獲得性免疫發(fā)揮的有效抑制和殺傷作用,，獲得性免疫所形成的有效“防衛(wèi)”力量,，可高效殺滅腫瘤細(xì)胞,，減低腫瘤負(fù)荷，起到有效治療腫瘤和預(yù)防腫瘤進展的作用,。

    C.腫瘤患者體內(nèi)腫瘤與免疫現(xiàn)實關(guān)系之“壞人與被壞人賄賂的警察”的關(guān)系：腫瘤細(xì)胞通過減低表達識別信號分子,，腫瘤局部釋放TGF-β、IL-10等免疫抑制因子,，全身性主動誘導(dǎo)免疫抑制,，顛覆正常的免疫活化與免疫耐受之間的平衡等，使人體免疫系統(tǒng)逐漸喪失腫瘤免疫作用,，甚至演變成腫瘤進展的“幫兇”【注：研究發(fā)現(xiàn)在胃癌,、部分直腸癌,、鼻咽癌中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAMs)的高浸潤起了負(fù)面作用】，使腫瘤從“逃逸”免疫逐漸演變成腫瘤晚期全面突破免疫屏障的大爆發(fā),。

    5,、對腫瘤治療和腫瘤免疫治療的再思考

    腫瘤的本質(zhì)、腫瘤細(xì)胞的遺傳學(xué)和細(xì)胞學(xué)特性,，各種腫瘤治療特點決定了腫瘤治療需要一種新的理念指導(dǎo),，需要運用新的策略。在腫瘤治療上應(yīng)做到“有所為,、有所不為”,。

    一方面，基因突變,、細(xì)胞癌變,、癌細(xì)胞早期轉(zhuǎn)移無法避免；高年齡因素和弱體質(zhì)因素必然存在,。針對這些狀態(tài)所采取的治療措施應(yīng)有所“限制”,。

    另一方面，各種治療方法的選擇都可能是合理的,，但每一種方法都有其優(yōu)點和缺陷,，任何方法單獨使用都無法解決所有腫瘤問題,。因此,，在把握“度”的前提下，充分發(fā)揮各種治療手段的優(yōu)勢,，各種治療手段有效協(xié)同,，實現(xiàn)真正的綜合治療、個體化設(shè)計,，即所謂的“結(jié)合細(xì)胞免疫功能重塑和長期維護的腫瘤綜合治療”：

    (1)規(guī)律性體檢,，盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤。盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤能在腫瘤處于局限的狀態(tài)下選擇更主動,，更有效,、更局限的手段加以治療。一方面,，可避免治療范圍的擴大和全身性治療,；另一方面，能盡可能減少治療措施對業(yè)已存在的腫瘤免疫能力的破壞,。

    (2)適應(yīng)癥條件下，盡早手術(shù)切除局部腫瘤,，或盡可能選擇局部非化療手段治療,。多數(shù)情況下擴大手術(shù)范圍并無法減少腫瘤復(fù)發(fā)；而腫瘤轉(zhuǎn)移可能比人們想象的更早;腫瘤轉(zhuǎn)移可能不是簡單的擴散,，而可能是特定局部條件下的“種植和生長”過程,。因此，應(yīng)選擇適度的手術(shù)范圍,。盡可能把預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的希望寄托于腫瘤患者正常的免疫功能本身,，而不是依賴充分甚至過度的治療。 

    (3)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案是經(jīng)過許多年的精心研究總結(jié)出來的,，必定有其合理性,，但標(biāo)準(zhǔn)化療方案的確定基本上也少有考慮腫瘤免疫因素,。在當(dāng)今對腫瘤本質(zhì)和腫瘤與免疫關(guān)系有進一步認(rèn)識的情況下,，應(yīng)對目前的腫瘤治療策略和標(biāo)準(zhǔn)化療方案批判性接受。注意腫瘤化療和放療的目的只是利用化療的全身性優(yōu)點,，通過選擇敏感的化療藥物,，盡可能多地減少腫瘤負(fù)荷和控制腫瘤進展的勢頭。應(yīng)高度重視反復(fù),、長期化療對人體抗腫瘤免疫功能的破壞和對腫瘤患者中,、遠(yuǎn)期的副面影響。單純通過放,、化療根除腫瘤具有偶然性和有限性,。考慮通過與其它治療手段結(jié)合的方式,，盡量減少化療和放療的強度和持續(xù)的時間,。提倡適應(yīng)癥條件下選擇“限制性化療和放療”，并“允許腫瘤存在”,、“允許帶瘤生存”,、“關(guān)注患者耐受能力和生存質(zhì)量”。

    (4)腫瘤免疫治療不是簡單的輔助治療,，而應(yīng)是腫瘤治療依賴的重要方面,。目前,，腫瘤患者細(xì)胞免疫功能選擇調(diào)節(jié),，免疫細(xì)胞活化和擴增，各種免疫因子和免疫細(xì)胞臨床使用,，甚至臨床安全的免疫活性細(xì)胞基因修飾已成為可能,。因此,，有理由深入研究腫瘤與免疫的相互影響和制約關(guān)系，設(shè)計更有效的腫瘤免疫治療方案,，實現(xiàn)結(jié)合細(xì)胞免疫功能重塑和長期維護的腫瘤綜合治療,。合理的生物免疫治療能有效構(gòu)筑體內(nèi)的抗腫瘤屏障，其目的在于通過細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)治療,，有效糾正腫瘤患者體內(nèi)的免疫抑制狀態(tài),，維持免疫平衡，提高免疫監(jiān)視功能,，利用腫瘤患者自身的免疫系統(tǒng)抗御和消滅自身的腫瘤,，即所謂的“把腫瘤變成慢性病”。 

    目前已經(jīng)應(yīng)用于臨床的腫瘤生物免疫療法主要有：

     ⑴DC細(xì)胞免疫生物治療

    樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs)是人體內(nèi)最有效的抗原提呈細(xì)胞,，近年來,，DC細(xì)胞已成為當(dāng)今腫瘤生物治療領(lǐng)域備受關(guān)注的熱點之一。細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)的活化需雙信號,，沒有抗原遞呈細(xì)胞(DC細(xì)胞)所遞呈的腫瘤特異抗原,，其不能發(fā)揮特異性的抗腫瘤作用，CTL 通過釋放一些特異的細(xì)胞因子與造成腫瘤細(xì)胞穿孔等作用來破壞殺死腫瘤細(xì)胞,。

    DC CTL制備：抽取外周靜脈血,，分離淋巴細(xì)胞，進行DC 培養(yǎng),，然后加入特異性的腫瘤抗原沖擊后,，與CIK細(xì)胞混合培養(yǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞,。

    DC CTL腫瘤免疫治療特點：

腫瘤抗原致敏的DC細(xì)胞同時幾何數(shù)量級地擴增CTL 細(xì)胞,，能夠很好地恢復(fù)癌癥患者受損的免疫系統(tǒng)。DC細(xì)胞受自體或同一種類腫瘤細(xì)胞裂解物的沖擊,，能特異地遞呈某一類腫瘤細(xì)胞的抗原,，從而誘導(dǎo)具有針對某一特定腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞(CTL)，與CIK相比大大提高了抗腫瘤效應(yīng),。國內(nèi)外大量的臨床資料顯示DC CTL免疫治療綜合了DC和CTL的所有優(yōu)點,，對眾多的腫瘤均有明顯療效，且對控制腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移,，提高患者機體的免疫力,，提高生存質(zhì)量均有積極作用。DC CTL已成為當(dāng)前生物治療的主要治療方法之一,，也是未來根治腫瘤中最具發(fā)展前景的腫瘤治療手段之一,。

    ⑵ CIK細(xì)胞免疫治療

    CIK細(xì)胞(cytokine-induced killer)療法, 主要是通過分離獲取患者或其直系親屬外周血單個核細(xì)胞, 在多種細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下, 體外擴增出大量具有高度抗腫瘤活性的免疫殺傷細(xì)胞, 再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。臨床研究表明，多數(shù)腫瘤患者進行手術(shù),、放療或化療后,，體內(nèi)仍然有殘余的腫瘤細(xì)胞，這些腫瘤細(xì)胞就成為日后腫瘤復(fù)發(fā)的根源,。

    CIK細(xì)胞將人外周血單核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子如抗CD3單克隆抗體,、TNF-α和IFN-γ等共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞。CIK細(xì)胞兼具有T淋巴細(xì)胞強大的抗瘤活性和NK細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤優(yōu)點,，CIK細(xì)胞被認(rèn)為是新一代抗腫瘤過繼細(xì)胞免疫治療的優(yōu)秀方案,。

    CIK細(xì)胞治療腫瘤的優(yōu)點可以快速大量地體外擴增。

   CIK細(xì)胞治療特點：

    殺瘤譜廣,。CIK細(xì)胞沒有T 淋巴細(xì)胞殺傷時的MHC 限制性,，對于多種腫瘤細(xì)胞均表現(xiàn)出強大的殺傷活性。國際上應(yīng)用CIK細(xì)胞治療腫瘤的II期III期臨床試驗都顯示,，CIK細(xì)胞治療安全可靠, 特別是對于清除微小轉(zhuǎn)移灶,，防止癌的擴散和復(fù)發(fā)，提高患者自身抗腫瘤免疫能力有重要作用,。臨床治療還顯示CIK細(xì)胞治療胸,、腹水患者，控制和排除胸,、腹水,，殺滅胸、腹水中的癌細(xì)胞有良好的效果,。對于無法手術(shù)或?qū)熌褪艿闹型砥谀[瘤患者也可以起到改善生活質(zhì)量,，延長生命的積極作用。

    CIK細(xì)胞療法在清除殘留的微小腫瘤病灶方面就有著絕對的優(yōu)勢,，常用于手術(shù),、放療和化療后或無法接受常規(guī)治療的腫瘤患者，特別是對那常規(guī)治療方法無法控制的腫瘤患者, 在提高生存質(zhì)量和延長生存時間上已取得較好的臨床效果,。不少腫瘤患者在放,、化療后會選擇胸腺肽、香菇多糖,、人參多糖等藥物幫助恢復(fù)體力和提高免疫,，CIK 細(xì)胞療法在這方面更是有著獨特的作用，因為CIK細(xì)胞不但直接執(zhí)行殺傷腫瘤細(xì)胞功能,，其分泌的細(xì)胞因子更能有效激活機體整個免疫網(wǎng)絡(luò),，極大限度地提高患者自身抗腫瘤、抗病毒的能力,。

    ⑶ TIL細(xì)胞免疫治療

    TIL(腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞)是從實體腫瘤組織或胸腹水中分離得到的,，經(jīng)體外培養(yǎng)后可獲得比LAK細(xì)胞更強的殺傷活性,。TIL細(xì)胞大多數(shù)情況下以CD8 T細(xì)胞為主，CD8 淋巴細(xì)胞是殺死破壞腫瘤細(xì)胞的重要淋巴細(xì)胞,。

    TIL制備：用機械處理和酶消化方法，從腫瘤局部分離出腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞,，或用離心等手段分離胸腹腔中的淋巴細(xì)胞,，通過加入細(xì)胞因子體外大量培養(yǎng)擴增CD3 、CD8 淋巴細(xì)胞,，實驗顯示這種淋巴細(xì)胞能使腫瘤細(xì)胞在7-13天全部死亡,。

    TIL抗腫瘤效應(yīng)已為眾多的臨床資料所證實，而且副反應(yīng)極小,，在降低腫瘤的復(fù)發(fā)與延長患者生存期方面有著重要的作用,。

    ⑷分子靶向性抗腫瘤治療

    分子靶向治療是針對可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路,、原癌基因和抑癌基因,、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成,、自殺基因等,，從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長,，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式,。靶向治療由于利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的差異來設(shè)計只針對腫瘤細(xì)胞的靶向定位藥物，從而在殺死腫瘤細(xì)胞時,，能做到最小限度地影響正常細(xì)胞與人體的功能,，從而為腫瘤的治療帶來新的希望。

     ⑸細(xì)胞因子治療

    細(xì)胞因子是人體細(xì)胞分泌的活性物質(zhì),，在體內(nèi)構(gòu)成龐大的,，相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，具有廣泛的生理功能,。腫瘤患者體內(nèi)大多存在細(xì)胞因子失衡現(xiàn)象,，總體上向免疫抑制狀態(tài)傾斜。因而有必要人為引入細(xì)胞因子改變失衡狀態(tài),，提高腫瘤患者機體免疫力?，F(xiàn)在廣泛使用的有干擾素、白介素以及一些集落刺激因子,。

    IFN的主要作用有：直接抗病毒作用;增強主要組織相溶性抗原(MHC)和腫瘤相關(guān)抗原(TAA)的表達;增強自然殺傷細(xì)胞(NK)的細(xì)胞毒作用;增強抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒(ADCC)作用;直接的抗細(xì)胞增殖作用和抗血管生成作用等,。

    IL-2在T細(xì)胞的生長成熟中起了關(guān)鍵性的作用，它的多種生物學(xué)功能主要包括誘導(dǎo)抗原刺激的T細(xì)胞增殖,，增強MHC限制性抗原特異性T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用;誘導(dǎo)大顆粒淋巴細(xì)胞,、NK細(xì)胞的MHC非限制性LAK活性;對其他細(xì)胞因子的誘導(dǎo)作用,。

    集落刺激因子(CSF)：主要促進不同類型血細(xì)胞的增值、分化,。其中G-CSF,、GM-CSF、EPO基因工程產(chǎn)品已作為正式藥品進入市場,。此類因子在癌癥中主要用于防止和對抗放療,、化療造成各種血細(xì)胞的下降。上述細(xì)胞因子在腫瘤的治療中已被廣泛應(yīng)用,，明顯地改善了一些腫瘤的治療效果,，提高了病人的生活質(zhì)量。

    ⑹基因治療

    腫瘤患者約50-60% 存在P53基因突變,，特別是頭頸部腫瘤,，有95%病人存在P53 基因突變，導(dǎo)致細(xì)胞無限增值,，失去分化特性,，DNA 修復(fù)功能喪失 ，P53 基因治療就是通過以腺病毒為載體,，將正常的P53基因?qū)肽[瘤細(xì)胞,，在腫瘤細(xì)胞中表達正常的P53蛋白，從而使腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化,。眾多的臨床試驗也證實了P53 基因治療的安全性與有效性,。從機理上來說，腫瘤患者都存在不同的基因異常,，從基因方面進行治療是最有前途的治療手段,，但由于技術(shù)及倫理的限制，除了P53 基因項目外,，目前在國內(nèi)其他的基因治療還僅限于試驗階段,。

    目前臨床已有單獨使用免疫療法成功治療皮膚癌的病歷，并且用其能有效地預(yù)防早期腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)和中晚期腫瘤的轉(zhuǎn)移已成為業(yè)界公認(rèn)有效的方法,。例如：針對早期腫瘤患者的防復(fù)發(fā)的方案可以用手術(shù) 免疫治療(過繼細(xì)胞免疫治療)：術(shù)后采用免疫治療的作用在于其防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,，且對患者無毒副作用。防止腫瘤復(fù)發(fā)而針對中晚期腫瘤患者的方案可以采用微創(chuàng)靶向治療 免疫治療(過繼細(xì)胞免疫治療) 化療：適合不能手術(shù)的中晚期患者或不愿手術(shù)患者的治療,。利用創(chuàng)傷小副作用低的氬氦刀,、海扶刀、介入等微創(chuàng)靶向治療設(shè)備及技術(shù),，可快速殺死較大的腫瘤病灶,，降低腫瘤負(fù)荷之后采用免疫治療。

      以免疫治療為主體的腫瘤生物治療已被公認(rèn)為繼手術(shù),，放療和化療后的腫瘤治療的第四模式,，其療效已在多種腫瘤的治療中得到驗證,。由于免疫療法是無毒副作用的" 綠色療法"，可多次,、反復(fù)使用,，對轉(zhuǎn)移、多發(fā)性腫瘤有很好的緩解和控制作用,。因此,基于機體細(xì)胞免疫機制的抗腫瘤細(xì)胞免疫治療也成為當(dāng)今腫瘤治療的熱點之一,，也是當(dāng)今腫瘤生物治療的最佳方法之一。生物細(xì)胞免疫治療突破了傳統(tǒng)意義上治療腫瘤的局限,，它將開創(chuàng)人體細(xì)胞免疫自主抗癌的全新時代,。

    （未完待續(xù)）