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結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率占全球惡性腫瘤的第３位,， 肝臟轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者高病死率的主要原因［１］。據(jù) 全球最大的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移登記網(wǎng)站ｗｗｗ．ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｍｅ ｔ ｓ ｕ ｒ ｖ ｅ ｙ ．ｏ ｒ ｇ ２ ０ １ ５年的數(shù)據(jù)分析顯示： 在行首次肝切除術(shù)的２ １６ ８ ９例結(jié)直 腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中,， 原發(fā)灶在直腸的患者約占３ ６％,，其５年生 存率顯著低于原發(fā)灶在結(jié)腸的患者（４ ０％比４ ３％，Ｐ＜０． ０ ５）,。 對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移,，無(wú)論是不可切除患者的挽救性治療， 還是潛在可切除患者術(shù)前的轉(zhuǎn)化性治療,，靶向治療都是必不 可少的選項(xiàng),，分子檢測(cè)是靶向治療應(yīng)用的基礎(chǔ),，也是判斷預(yù)后的重要因素。本文綜述近期直腸癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)的臨床和 分子生物學(xué)研究，并闡述其手術(shù)和輔助治療相關(guān)進(jìn)展,。 １． １ 直腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移模式 在同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移方面，Ｍａ ｎ ｔ ｋ ｅ等［２］開(kāi)展了一項(xiàng)關(guān)于同 時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)病率的多中心前瞻性隊(duì)列研究,，共統(tǒng) 計(jì)了４ ８８ ９ ４例結(jié)直腸癌患者,，結(jié)直腸癌發(fā)生同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的 總體比例為１ ４． ７％，單因素分析結(jié)果證實(shí)：結(jié)腸癌較直腸癌 經(jīng)血行轉(zhuǎn)移到肝臟的比例更大（１ ５． ４％比１ ３． ５％）,。多因素 分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腫瘤的Ｔ分期,、Ｎ分期、血管浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移淋巴 結(jié)的數(shù)目均是影響直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因 素,， 而直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率不受直腸腫瘤部位的影響,。
在異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移方面， ｖ ａ ｎＧｅ ｓ ｔ ｅ ｌ等［３］報(bào)道了直腸癌患者 行根治性切除術(shù)后異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，在平均５年的 隨訪(fǎng)時(shí)間內(nèi),， 研究者分析比較了荷蘭５６ ７ １例結(jié)直腸癌患者接 受根治性切除術(shù)后發(fā)生異時(shí)性轉(zhuǎn)移患者的臨床資料,。在此期 間， 約１ ８％ 結(jié)直腸癌患者發(fā)生異時(shí)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,，其中直腸癌 患者發(fā)生異時(shí)肝轉(zhuǎn)移的比例顯著高于結(jié)腸癌患者（２ １％比 １ ７％,， Ｐ＜０． ０ ５）。對(duì)轉(zhuǎn)移模式進(jìn)行進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：與結(jié)腸癌 比較,， 直腸癌患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的比例更高（男性： ４ ５％比３ ６％,； 女性： ５ ６％比２ ９％）， 而腹膜轉(zhuǎn)移比例更低（男性： ７％比２ ３％,； 女性： ５％比３ １％）,。這與中低位直腸屬于腹膜間位和腹膜外 位器官， 并且部分血液回流進(jìn)入腔靜脈系統(tǒng)有關(guān),。 １． ２ 直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后 Ａｓ ｓ ｕ ｍｐ ｃ ａ ｏ等［４］分析了５ ８ ２例行肝切除術(shù)的結(jié)直腸癌肝 轉(zhuǎn)移患者的臨床資料,，其中２ ４． ２％原發(fā)灶發(fā)生在直腸；平均 ３ ０． ７個(gè)月的隨訪(fǎng)時(shí)間內(nèi),，８ ０例（５ ６．７％）直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者 發(fā)生復(fù)發(fā),，其中１ ６． ３％的患者發(fā)生盆腔復(fù)發(fā)， ２ ８． ８％的患者 行再次手術(shù),，術(shù)后３年,、 ５年生存率分別為７ ６． ７％和３ ８． ６％； 將此結(jié)果與結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者比較,，發(fā)現(xiàn)行肝切除術(shù)后兩者 的無(wú)瘤生存率和總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。
眾所周知，低位直腸的靜脈回流和淋巴引流均不同于上 位直腸和結(jié)腸,，并且腹膜反折以下的直腸無(wú)漿膜覆蓋,。因 此，該部位腫瘤浸潤(rùn)周?chē)M織無(wú)需穿透漿膜,。Ｌｅ ｅ等［５］將結(jié) 直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者按照腫瘤距肛門(mén)邊緣距離分為 ２組：距肛門(mén)邊緣≤６ｃ ｍ組和 ＞６ｃ ｍ組,，分析兩組患者行原 發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶Ｒ ０切除后發(fā)生復(fù)發(fā)的模式，發(fā)現(xiàn)兩組患者發(fā) 生肝臟復(fù)發(fā)率相近,。而在肝外復(fù)發(fā)方面,，距肛門(mén)邊緣≤６ｃ ｍ 組直腸癌患者發(fā)生率顯著高于 ＞６ｃ ｍ組患者。此外距肛門(mén) 邊緣≤６ｃ ｍ組患者５年無(wú)瘤生存率和總體生存率均低于 ＞ ６ｃ ｍ組患者（１ ５． ２％和２ １． ４％比３ ４． ７％和５ ５． ３％）,。 ２． １?。耍遥粒樱?nbsp;ＮＲＡＳ基因突變檢測(cè) 雖然在大多數(shù)結(jié)直腸癌中均可檢出 ＥＧＦＲ高表達(dá)，但 ＥＧＦＲ基因在結(jié)直腸癌中的突變率僅有１％～２％,，且研究結(jié) 果顯示：ＥＧＦＲ狀態(tài)并不能預(yù)測(cè)抗 ＥＧＦＲ單克隆抗體的靶向 治療反應(yīng)［６－７］,。ＲＡＳ／ ＲＡＦ／ ＭＡＰＫ通路位于ＥＧＦＲ下游，ＲＡＳ 突變后無(wú)需ＥＧＦＲ接收信號(hào)即可自動(dòng)活化該通路，引起細(xì)胞 增殖,。因此，只有ＲＡＳ基因野生型的患者才對(duì)ＥＧＦＲ單克隆 抗體的治療有效,。ＫＲＡＳ基因在結(jié)直腸癌中突變率約為 ４ ０％,，ＮＲＡＳ突變率約４％［８－９］。２ ０ １ ５年版《ＮＣＣＮ結(jié)直腸癌 臨床實(shí)踐指南》建議對(duì)所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進(jìn)行 ＫＲＡＳ和 ＮＲＡＳ突變檢測(cè),，有突變者不宜采用抗ＥＧＦＲ靶向治療［１ ０］,。 ２． ２ ＢＲＡＦ基因突變檢測(cè) ＢＲＡＦ在結(jié)直腸癌中的突變率為５％～１ ５％,，在微衛(wèi)星 不穩(wěn)定性腫瘤中突變率明顯高于微衛(wèi)星穩(wěn)定腫瘤,。ＢＲＡＦ突 變與ＫＲＡＳ基因突變通常互斥,。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) （ＮＣＣＮ）指南建議對(duì)ＫＲＡＳ／ ＮＲＡＳ野生型的Ⅳ期直腸癌患者 可選擇進(jìn)行 ＢＲＡＦ突變檢測(cè)［１ ０］,。盡管 ＢＲＡＦ基因狀態(tài)對(duì) ＥＧＦＲ單克隆抗體的預(yù)測(cè)作用尚存在爭(zhēng)議［１ １］。但多數(shù)研究 結(jié)果顯示：ＢＲＡＦ基因突變提示預(yù)后不良［１ ２］,。此外,，由于 ＢＲＡＦ Ｖ６ ０ ０Ｅ突變僅見(jiàn)于ＭＬＨ１啟動(dòng)子甲基化所致的高微衛(wèi) 星不穩(wěn)定性腫瘤中，故該檢測(cè)還可用于區(qū)分散發(fā)性和 Ｌｙ ｎ ｃ ｈ 綜合征相關(guān)性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤［１ ３］,。 ２． ３ 其他分子檢測(cè)指標(biāo) 雖然ＲＡＳ基因野生型患者可選擇抗ＥＧＦＲ靶向治療,，但 仍有近半數(shù)的患者對(duì)治療無(wú)反應(yīng)。因此,，研究者也在繼續(xù)尋 找其他療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物,，尤其是 ＥＧＦＲ通路的下游信號(hào) 分子。ＰＩ Ｋ３ＣＡ為磷脂酰肌醇-３-激酶（ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｉ ｄ ｙ ｌ ｉ ｎ ｏ ｓ ｉ ｔ ｏ ｌ３ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ,，ＰＩ ３Ｋ）的催化亞基,，參與 ＰＩ ３Ｋ／ ＰＴＥＮ／ Ａｋ ｔ ／ ｍＴＯＲ信號(hào) 通路的調(diào)控，是ＥＧＦＲ的下游信號(hào)分子,，在結(jié)直腸癌患者中 的突變率為１ ５％～２ ０％,。研究結(jié)果顯示：ＰＩ Ｋ３ＣＡ基因突變 型結(jié)直腸癌患者預(yù)后較差，且對(duì)ＥＧＦＲ單克隆抗體治療不敏 感 ［１ ４－１ ５］,。因此,，ＰＩ ３ＫＣＡ基因突變檢測(cè)在提示結(jié)直腸癌患 者預(yù)后、指導(dǎo)治療等方面的意義也備受關(guān)注,。該通路中另一 重要基因 ＰＴＥＮ在結(jié)直腸癌中的缺失發(fā)生率達(dá)１ ５％～２ ０％,， 也被認(rèn)為可能對(duì)ＥＦＧＲ單克隆抗體的療效有預(yù)測(cè)作用［１ ６］。 因此,，有理由相信隨著癌癥“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”計(jì)劃的推進(jìn),，更多的 分子標(biāo)志物將從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入臨床，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和 治療必將多元化和精準(zhǔn)化，患者的生存效果和生命質(zhì)量也必 將得到進(jìn)一步提升,。 近年來(lái),，多項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果已證實(shí)同期切除結(jié)直腸 癌和肝轉(zhuǎn)移灶的可行性和安全性，并且原發(fā)灶位于直腸不是 增加術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立因素［１ ７－１ ９］,。直腸癌相對(duì)于結(jié)腸癌,， 與肝轉(zhuǎn)移灶距離更遠(yuǎn)，對(duì)同時(shí)性直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行全腹腔 鏡同期切除,，腹部和盆腔的手術(shù)可共用操作孔,，避免了開(kāi)放 手術(shù)的長(zhǎng)切口，其微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)較結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移更加明顯,。 近期一些有經(jīng)驗(yàn)的中心對(duì)高度選擇的患者已開(kāi)展了全腹腔鏡同 期直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù),，提出全腹腔鏡同期切除術(shù)后短期結(jié) 果和長(zhǎng)期預(yù)后不亞于開(kāi)腹同期手術(shù)［２ ０－２ １］。 在先行肝轉(zhuǎn)移切除即“ｌ ｉ ｖ ｅ ｒｆ ｉ ｒ ｓ ｔ ”策略方面,，Ｂｕ ｃ ｈ ｓ等［２ ２］ 報(bào)道了３ ４例同時(shí)性直腸腺癌肝轉(zhuǎn)移患者,，先切除肝轉(zhuǎn)移灶， 平均３ ． ９個(gè)月后切除直腸原發(fā)灶,， 手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為２ ７ ． ３ ％,， 平均隨訪(fǎng)３ ６個(gè)月， ５年總體生存率為５ ２． ５％,， ５例患者發(fā)生 盆腔復(fù)發(fā),。Ａｄ ａ ｍ等［２ ３］組織了一組國(guó)際多學(xué)科專(zhuān)家，通過(guò)修 正式德菲法提出同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與治療建議,。 對(duì)于中低位無(wú)癥狀且肝轉(zhuǎn)移灶可切除的直腸癌患者,，多數(shù)專(zhuān) 家認(rèn)為其基礎(chǔ)治療是放療。眾所周知放療后與手術(shù)的間歇 先行肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù),，可避免肝轉(zhuǎn)移灶在此期間進(jìn)展的可 能,，并視腫瘤反應(yīng)情況指導(dǎo)下一步治療，能夠?yàn)榛颊咴黾颖?nbsp;肛甚至免于直腸手術(shù)的機(jī)會(huì),。因此,，在同時(shí)性直腸癌肝轉(zhuǎn)移 手術(shù)治療策略方面，亟需開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以獲得更高 級(jí)別證據(jù)指導(dǎo)臨床決策,。 ４． １ 放射治療 與結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移不同,，直腸癌（尤其是中低位直腸癌）肝 轉(zhuǎn)移與直腸癌同樣面臨如何降低原發(fā)灶局部復(fù)發(fā)率的問(wèn)題。 因此,，針對(duì)直腸癌原發(fā)灶的新輔助放化療不可忽視,。新輔助 放化療應(yīng)用于局部進(jìn)展期直腸癌患者的效果已被證實(shí)。近 期一項(xiàng)關(guān)于Ⅱ,、Ⅲ期直腸癌患者選擇性術(shù)前放化療的研究結(jié) 果顯示：ＭＲＩ檢查預(yù)測(cè)環(huán)周切緣受累和廣泛淋巴結(jié)受累（Ｎ２ 期）的患者術(shù)前行放化療,，其余患者直接手術(shù),；其長(zhǎng)期隨訪(fǎng)發(fā) 現(xiàn)兩組患者５年系統(tǒng)復(fù)發(fā)率和總體生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義［２ ４］,。 局部進(jìn)展期直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的新輔助放療 問(wèn)題格外復(fù)雜：（１）需行局部治療控制原發(fā)灶,，而同步放化療 中的單藥不是控制肝轉(zhuǎn)移灶的首選方案；并且局部治療會(huì)減 弱患者耐受后續(xù)化療或肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的能力,。（２）在單獨(dú) 系統(tǒng)化療情況下,，直腸癌原發(fā)灶的緩解率不甚理想。Ｍｉ ｃ ｈ ａ ｅ ｌ 等［２ ５］開(kāi)展了一項(xiàng)臨床Ⅱ期試驗(yàn)：２ ６例局部進(jìn)展期直腸癌伴 同時(shí)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者,，行１ ２周新輔助 ＣＲＴ和 ＦＯＬＦＯＸ化療 交替方案，運(yùn)用ＦＤＧ ＰＥＴ代謝情況評(píng)估腫瘤反應(yīng),，其結(jié)果顯 示：直腸癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶緩解率分別為９ ６％和６ ０％,，證實(shí) 該方案治療局部進(jìn)展期直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者是可行 的，其高緩解率值得期待,。 以上證據(jù)為部分局部進(jìn)展期直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患 者的治療提供了線(xiàn)索,，但放療指征的確立有賴(lài)于更高級(jí)的臨 床證據(jù)，需要廣泛的隨機(jī)對(duì)照臨床研究,，探討哪部分患者能 夠從放療獲益,。 ４． ２ 化學(xué)治療 中低位進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是以新輔助放化療、全 直腸系膜切除,、術(shù)后輔助化療為基礎(chǔ)的綜合治療方案,。Ｄｉ ｎ ｇ 等［２ ６］隨訪(fǎng)了 ５ ９ ３例行上述綜合治療的直腸癌患者，其中 ９ ５％患者接受５-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案,，其結(jié)果顯示：最常發(fā)生的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是肺（６ ９％）,，而肝轉(zhuǎn)移為 ２ ０％。Ｄｉ ｎ ｇ 等［２ ６］的研究結(jié)果與 ｖ ａ ｎＧｅ ｓ ｔ ｅ ｌ等［３］報(bào)道的結(jié)果不一致（肺 ５ ６％,，肝５ ２％）,。這提示除原發(fā)腫瘤位置外，輔助治療也是影 響直腸癌患者預(yù)后的重要因素,。已有的研究結(jié)果顯示：腫瘤 轉(zhuǎn)移灶對(duì)氟尿嘧啶的反應(yīng)具有組織特異性,，肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移 和腹膜轉(zhuǎn)移對(duì)氟尿嘧啶的反應(yīng)率不同分別為４ ０％,、２ １％和 １ ０％［２ ７］,。這可能與胸苷酸合成酶的表達(dá)水平相關(guān)。
目前研究者通過(guò)新輔助同步放化療以及全直腸系膜切 除,，已顯著降低了直腸癌局部復(fù)發(fā)率,，而肺轉(zhuǎn)移同樣是直腸 癌病程中的重要事件。因此,，臨床醫(yī)師對(duì)直腸癌肝轉(zhuǎn)移化療 方案的制訂不應(yīng)只考慮肝轉(zhuǎn)移方面,，肺轉(zhuǎn)移也會(huì)嚴(yán)重影響患 者的預(yù)后,。 發(fā)生肝轉(zhuǎn)移是直腸癌病程中一項(xiàng)重要的事件，轉(zhuǎn)移灶數(shù) 量,、分布,、大小，可切除性,，對(duì)化療敏感性等方面都是影響直 腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立因素,。探索直腸癌肝轉(zhuǎn)移的個(gè) 體化治療，依賴(lài)于對(duì)其腫瘤生物學(xué)行為和臨床特點(diǎn)的充分認(rèn)識(shí),。因此,，在未來(lái)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”時(shí)代， 研究者需要從分子生物學(xué) 和臨床實(shí)踐上展開(kāi)以直腸癌肝轉(zhuǎn)移為核心,，以其合并的臨床 癥狀為觀察對(duì)象,， 以多種治療方法為干預(yù)條件方面開(kāi)展研究。 參考文獻(xiàn) （收稿日期：2016-01-06） （本文編輯：趙蕾） |
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