作者：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 蔣鑫 彭富華 荊志成

荊志成教授

1.全球首個(gè)前列環(huán)素受體激動(dòng)劑治療第一大類肺動(dòng)脈高壓（PAH）獲得成功

    Selexipag是全球首個(gè)口服選擇性前列環(huán)素（IP）受體激動(dòng)劑,。2015年12月，selexipag治療第一大類PAH的隨機(jī)雙盲,、安慰劑對(duì)照,、事件驅(qū)動(dòng)的III期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（GRIPHON研究）結(jié)果公布。該研究共入選1156例PAH患者,，是迄今為止樣本量最大的PAH III期臨床試驗(yàn),。入選患者隨機(jī)接受口服selexipag（最大劑量1600 μg，bid）或安慰劑治療,，首要觀察終點(diǎn)為聯(lián)合全因死亡及發(fā)生PAH相關(guān)并發(fā)癥的復(fù)合終點(diǎn),。

    結(jié)果顯示,，中位治療1.4年，與安慰劑相比,，接受口服selexipag治療可顯著降低PAH患者復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率（27%對(duì)41.6%,，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.60]及因PAH病情惡化而住院的比例，顯著提高患者的6分鐘步行距離并降低NT-proBNP水平,。但該研究未能觀察到PAH患者死亡率顯著下降（17.4% 對(duì)18.0%，HR=0.97）,?？诜elexipag的主要不良反應(yīng)與其他前列環(huán)素類藥物相似。美國(guó)FDA已于2015年12月21日批準(zhǔn)了口服selexipag用于第一大類PAH的治療,，未來(lái)將會(huì)給患者帶來(lái)更多治療選擇和希望,。新藥確認(rèn)臨床有效，這無(wú)疑是患者的福音,，也是本年度PAH臨床領(lǐng)域最讓人興奮的成果之一（N Engl J Med. 2015;373:2522–2533）,。

2.PAH初始聯(lián)合靶向藥物治療地位獲得確認(rèn)

    2015年8月，旨在評(píng)價(jià)初始聯(lián)合靶向藥物治療PAH患者的國(guó)際多中心,、隨機(jī)雙盲,、事件驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)（AMBITION研究）結(jié)果公布。該研究共入選500例功能分級(jí)（WHO）為II級(jí)或III級(jí)的第一大類PAH患者,，按2：1：1隨機(jī)分為安立生坦10 mg qd 他達(dá)拉非 40 mg qd初始聯(lián)合治療組,、安立生坦10 mg qd 安慰劑組及他達(dá)拉非40 mg qd 安慰劑組。首要觀察終點(diǎn)為首次發(fā)生全因死亡或因PAH病情惡化或未達(dá)到長(zhǎng)期治療目標(biāo)而住院事件,。結(jié)果顯示在平均517天的治療時(shí)間窗內(nèi),，初始聯(lián)合治療組復(fù)合首要終點(diǎn)發(fā)生率明顯低于單藥治療組（18% vs. 31%），初始聯(lián)合治療組發(fā)生首要終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)要比單藥治療低50%,。在治療24周時(shí),，與單藥治療相比，初始聯(lián)合治療可更大幅度降低NT-proBNP水平,，更多提升6分鐘步行距離以及更多患者獲得滿意治療反應(yīng),。同樣，初始聯(lián)合治療并未在研究設(shè)定時(shí)間范圍內(nèi)觀察到患者死亡率顯著降低,。安全性方面,，盡管初始聯(lián)合治療組不良事件發(fā)生率高于單藥治療組，但諸如外周浮腫,，頭痛,，鼻塞和貧血等不良反應(yīng)可被絕大多數(shù)患者耐受。該研究首次證實(shí)心功能II-III級(jí)的PAH患者盡早接受聯(lián)合治療可更多獲益,，為早期強(qiáng)化PAH藥物治療策略提供了強(qiáng)有力循證醫(yī)學(xué)證據(jù),，也會(huì)對(duì)臨床醫(yī)生治療策略的選擇產(chǎn)生重要影響（N Engl J Med. 2015;373:834–844）,。

3.Riociguat治療PAH及慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓療效獲進(jìn)一步肯定

    Riociguat是一種鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑，通過(guò)與內(nèi)源性一氧化碳協(xié)同或直接激活鳥苷酸環(huán)化酶促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷合成來(lái)發(fā)揮擴(kuò)張肺動(dòng)脈作用,。2015年初,，riociguat治療第一大類PAH患者的延長(zhǎng)期研究（PATENT-2）和治療無(wú)法手術(shù)慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）患者的延長(zhǎng)期研究（CHEST-2）結(jié)果公布。兩項(xiàng)研究結(jié)果均顯示,，經(jīng)過(guò)1年口服riociguat治療,，患者平均6分鐘步行距離可較基線顯著提高（兩類患者均能增加51米），絕大多數(shù)患者的心功能可改善或維持穩(wěn)定,，而患者不良反應(yīng)則不會(huì)增加,。這兩項(xiàng)延長(zhǎng)期研究結(jié)果為riociguat治療PAH和無(wú)法手術(shù)CTEPH患者的療效和安全性增添了更多證據(jù)。但riociguat的長(zhǎng)期療效仍待隨訪觀察,。此外需強(qiáng)調(diào)的是,，臨床試驗(yàn)由于納入病情相對(duì)穩(wěn)定的患者，可能會(huì)高估真實(shí)世界中PAH患者的實(shí)際生存情況（Eur Respir J. 2015;45:1303–1313; Eur Respir J. 2015;45:1293–1302）,。

4.抗腫瘤藥伊馬替尼治療PAH再添新證據(jù)

    伊馬替尼是一種生長(zhǎng)因子抑制劑,，主要用于慢性髓性白血病和惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤治療。近年研究顯示,，伊馬替尼可改善部分常規(guī)靶向藥物治療效果不佳患者的臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),。2015年公布的伊馬替尼治療PAH的 IMPRES研究亞組分析顯示，經(jīng)過(guò)24周靶向藥物聯(lián)合伊馬替尼或安慰劑治療,，伊馬替尼治療組三尖瓣環(huán)收縮期峰值流速顯著提高,，右室Tei指數(shù)顯著改善，但三尖瓣環(huán)收縮期位移改善程度未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。此外聯(lián)用伊馬替尼還可降低三尖瓣返流峰值流速,，擴(kuò)大左心室內(nèi)徑，改善左心室舒張?jiān)缙谑鎻埶俣?。上述結(jié)果表明,，對(duì)于使用現(xiàn)有靶向PAH治療效果不佳患者，聯(lián)合伊馬替尼能改善患者右心結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo),?？紤]到既往研究對(duì)伊馬替尼治療PAH安全性的擔(dān)憂，臨床使用仍需謹(jǐn)慎（Eur Heart J. 2015;36:623–632）,。

5.PAH患者抗凝治療再起波瀾   

    目前指南推薦特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）患者如無(wú)禁忌應(yīng)接受抗凝治療,。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)則來(lái)源于歐洲COMPARE注冊(cè)登記研究。該研究結(jié)果顯示接受華法林抗凝治療的IPAH患者其3年生存率顯著高于未抗凝患者,。然而2015年12月公布的REVEAL研究亞組分析結(jié)果對(duì)華法林治療PAH的地位提出了挑戰(zhàn),。該研究入選144例接受華法林治療IPAH患者及43例系統(tǒng)性硬化癥（SSc）相關(guān)PAH患者，匹配相同數(shù)量不接受華法林治療IPAH及SSc相關(guān)PAH患者,，華法林治療平均時(shí)間1年,，其研究結(jié)果顯示,，2/3患者在末次評(píng)估前中斷華法林治療，無(wú)論是IPAH或SSc相關(guān)PAH,，華法林治療組與對(duì)照組預(yù)后相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,；而SSc相關(guān)性PAH患者接受華法林治療后死亡率上升。因此,， PAH患者是否應(yīng)進(jìn)行抗凝治療仍需進(jìn)一步研究明確（Circulation. 2015;132:2403–2411）,。

6.肺動(dòng)脈舒張壓差是預(yù)測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)保留PAH患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

    肺動(dòng)脈舒張壓差（DPG）指肺動(dòng)脈舒張壓（dPAP）減去平均肺小動(dòng)脈楔壓（mPAWP）。由于DPG受影響因素較少,，近年已取代傳統(tǒng)的跨肺壓差（TPG = 肺動(dòng)脈平均壓-mPAWP）用于評(píng)價(jià)患者肺動(dòng)脈壓力增高是源于肺動(dòng)脈壓力增高或肺靜脈壓力增高或兩者兼而有之,。正常人DPG在1-3 mm Hg之間，DPG越高提示肺動(dòng)脈壓力增高成分越明顯,。Zotter-Tufaro等人對(duì)在2010至2014年間入選的174例左室射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFpEF）患者進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)和預(yù)后分析顯示，DPG > 7 mm Hg組無(wú)事件生存率明顯下降,，提示DPG增高是HFpEF患者預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,。該研究提示臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注HFpEF患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)情況，并根據(jù)DPG的高低進(jìn)行疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（J Am Coll Cardiol. 2015;66:1308–1310）,。

7.西地那非治療HFpEF合并PAH患者療效未得到證實(shí)

    Hoendermis等人完成的一項(xiàng)隨機(jī),、雙盲、安慰劑對(duì)照,、單中心臨床研究結(jié)果顯示,， 52例HFpEF合并PAH患者隨機(jī)接受西地那非（劑量滴定至60 mg tid）及安慰劑治療。隨訪12周,，與安慰劑組對(duì)比,，西地那非治療組在降低肺動(dòng)脈平均壓和PAWP，提高心輸出量及峰值氧耗量等方面均為體現(xiàn)出顯著療效,。這項(xiàng)研究結(jié)果和既往部分小規(guī)模,，開放臨床研究結(jié)果不一致。西地那非在HFpEF合并PAH患者中的地位還需要進(jìn)一步研究確認(rèn),，臨床中需非常謹(jǐn)慎評(píng)估在這類患者中應(yīng)用肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療的指征（Eur Heart J. 2015;36:2565–2573）,。

8.運(yùn)動(dòng)負(fù)荷超聲心動(dòng)圖能預(yù)測(cè)結(jié)締組織病患者出現(xiàn)明顯PAH增高風(fēng)險(xiǎn)

    結(jié)締組織病患者，尤其是系統(tǒng)性硬化癥患者并發(fā)PAH風(fēng)險(xiǎn)較高,。為了控制這一惡性進(jìn)展性并發(fā)癥,，早期診斷和治療至關(guān)重要。來(lái)自日本德島大學(xué)醫(yī)院的學(xué)者使用6分鐘步行距離（6MWD）負(fù)荷超聲心動(dòng)圖技術(shù)對(duì)78例結(jié)締組織病患者進(jìn)行評(píng)估和長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪,。結(jié)果顯示,，16例結(jié)締組織病患者隨訪過(guò)程中發(fā)生PAH（中位時(shí)間為32月）。Cox生存分析顯示,，6MWD,、舒張?jiān)缙谌獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度和6MWD后肺動(dòng)脈平均壓變化幅度/心輸出量變化幅度（?mPAP/?Q）與患者發(fā)生PAH相關(guān),。其中?mPAP/?Q ＞3.3 mm Hg/l/min可作為預(yù)測(cè)結(jié)締組織病患者發(fā)生PAH的界定值。該研究為早期篩查結(jié)締組織病相關(guān)PAH提供一種新的思路和方法,。對(duì)于PAH這種惡性疾病,，如何早期診斷是未來(lái)重要的臨床研究方向之一（J Am Coll Cardiol. 2015;66:376–384）

9.男性特發(fā)性/遺傳性肺動(dòng)脈高壓患者性激素水平較正常人群有明顯差異

    近年來(lái)，性激素,，尤其是雌激素是PAH領(lǐng)域的研究方向和熱點(diǎn)之一,。2015年發(fā)表的一項(xiàng)病例對(duì)照研究對(duì)23例男性PAH患者（其中70%為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓）和67例男性對(duì)照人群的基礎(chǔ)性激素水平進(jìn)行測(cè)定，并分析了性激素水平和部分臨床指標(biāo)的相關(guān)性,。結(jié)果顯示,，高雌二醇（E2）水平和E2/睪酮水平和PAH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；而高DHEA-S水平則和PAH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān),。此外,，E2水平較高患者其6分鐘步行距離相對(duì)較短，而DHEA-S水平較高患者其右房壓和肺血管阻力水平則相對(duì)較低,。該研究樣本量較小,，研究結(jié)果需在大樣本人群中驗(yàn)證，但為我們進(jìn)一步在性激素領(lǐng)域深入探索增添了信心（Am J Respir Crit Care Med. 2015 Dec 10）,。

10.歐洲肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南公布

    2015年8月,，由歐洲心臟協(xié)會(huì)（ESC）和歐洲呼吸協(xié)會(huì)（ERS）牽頭制定，歐洲兒科和先心病協(xié)會(huì)（AEPC）,，國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)（ISHLT）共同署名的2015版PAH診斷和治療指南公布,。歐洲PAH指南主要針對(duì)成人患者，基于最近6年在臨床診治領(lǐng)域的各項(xiàng)進(jìn)展,，對(duì)PAH定義,、臨床分類、血流動(dòng)力學(xué)分型,、流行病學(xué),、病情評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)因素、遺傳學(xué),、診斷流程,、治療策略等進(jìn)行全面更新。值得注意的是,，新版歐洲指南引用了9篇來(lái)自中國(guó)學(xué)者的研究成果（Eur Heart J. 2016;37:67–119）,。

11.全球首部權(quán)威兒童PAH診治指南發(fā)布

    兒童PAH在疾病譜構(gòu)成、臨床表現(xiàn),、診療策略和轉(zhuǎn)歸等方面與成人PAH均存在差異,，但既往缺乏權(quán)威協(xié)會(huì)發(fā)布的兒童PAH指南。2015年11月美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）為更好的指導(dǎo)兒童PAH患者診治,，發(fā)布首版兒童PAH指南,。該指南對(duì)兒童PAH定義,、發(fā)病機(jī)制、基因?qū)W,、疾病譜構(gòu)成,、診斷及治療策略等方面進(jìn)行了全面總結(jié)和推薦。但需要強(qiáng)調(diào)的是,，由于缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果,，指南中的諸多推薦是源于作者們對(duì)有限文獻(xiàn)進(jìn)行全面回顧后的建議（Circulation. 2015;132:2037–2099）。