關(guān)于如何處理圍術(shù)期抗凝的問題,，目前國(guó)內(nèi)外均存在較大爭(zhēng)議,，近期發(fā)表的多項(xiàng)重要研究帶來了重大變化?；谶@些變化,，現(xiàn)有的一些共識(shí)指南突然變得不合時(shí)宜，特別是,，2012年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）發(fā)布,、作為指導(dǎo)文件的第9版抗栓指南。

近日,，來自美國(guó)退伍軍人事務(wù)部醫(yī)學(xué)中心的學(xué)者在《Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes》發(fā)表了一篇觀點(diǎn)文章,，呼吁減少橋接抗凝的使用。這三位學(xué)者在文章中引用了哪些臨床證據(jù),，又是如何解讀這些證據(jù)的,，下面讓我們一起來分享他們的觀點(diǎn)。

毋庸置疑，華法林或新型口服抗凝藥（NOACs）對(duì)于血栓栓塞的預(yù)防及治療非常有效,。然而,，為了保障手術(shù)或操作的安全性，常常需要中斷抗凝治療,。多年來,，如何更好地處理這種情況，臨床醫(yī)生一直在不斷地努力,。在使用華法林的情況下,，患者中斷抗凝，這就產(chǎn)生了對(duì)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)升高的擔(dān)憂,。

一個(gè)長(zhǎng)期爭(zhēng)議的話題是,，中斷抗凝治療之后,，高凝狀態(tài)是否會(huì)反彈。盡管一些研究似乎證實(shí),，中斷治療之后不久,，凝血系統(tǒng)確實(shí)被激活，但是,，不清楚的是,，這一現(xiàn)象是不是有臨床意義，或者重要性如何,？例如,，針對(duì)靜脈血栓栓塞（VTE）研究的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在中斷抗凝治療的2個(gè)月期間,，VTE再發(fā)率只是短暫升高了2%,。這一差異的幅度很小，臨床意義不大,；而且,，在更短期中斷抗凝治療的情況下，如中斷10~14天,，差異將會(huì)進(jìn)一步縮小,。

顯而易見，在任何情況下,，在短暫中斷抗凝治療期間,，血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)為零，不過,，從絕對(duì)數(shù)值來看,，這一風(fēng)險(xiǎn)可能很低。但是,，臨床醫(yī)生希望可以降低這一風(fēng)險(xiǎn)，這就出現(xiàn)了橋接抗凝的做法,。橋接抗凝指的是,，在停用華法林期間，采用低分子量肝素（LMWH）或普通肝素的胃腸外給藥方法來橋接,。然而,，橋接抗凝的做法僅僅是基于專家意見，至今沒有研究顯示,，這種做法可以預(yù)防血栓栓塞,，更談不上它可以預(yù)防更多的其他問題。

很多年以來,，美國(guó)的抗凝臨床實(shí)踐在很大程度上受到非常權(quán)威的ACCP指南的指導(dǎo),。ACCP指南每3年或4年更新一次，最近一次更新是在2012年,，即第9版抗栓指南,。盡管ACCP第9版抗栓指南承認(rèn)，橋接治療僅是基于專家意見,，但是,，該指南仍然推薦了一種三分層方案，用于決策哪些患者應(yīng)該接受橋接抗凝,?；谖ｋU(xiǎn)評(píng)分，如CHADS2評(píng)分,，將患者的風(fēng)險(xiǎn)分為高危,、中危和低危。盡管該方案并不規(guī)范,，但很多醫(yī)生將方案解讀為,，高危患者通常應(yīng)接受橋接抗凝,，中?；颊哂袝r(shí)應(yīng)接受橋接，低?；颊咄ǔ２粦?yīng)接受橋接治療,。

一些研究提示，臨床實(shí)踐中確實(shí)經(jīng)常采用橋接治療,。例如,，ORBIT-AF注冊(cè)研究提示，在中斷抗凝治療的人群中,，24%的患者接受了橋接治療,，橋接治療患者的平均CHADS2評(píng)分為2.53分，與之對(duì)應(yīng),，未橋接治療患者的CHADS2評(píng)分為2.34分,。從2006年到2012年在接受華法林治療VTE的一個(gè)患者隊(duì)列中，31%的抗凝中斷伴隨著橋接治療,。然而,，橋接與未橋接人群之間預(yù)測(cè)的VTE風(fēng)險(xiǎn)只有很小的差異。

從這些研究可以看出,，在真實(shí)的臨床實(shí)踐中,，橋接抗凝被用于很多患者，經(jīng)常也被用于那些血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的人群,。盡管這些研究并沒有專門報(bào)道在過去十年中橋接治療是否一直在增加,，但給人的印象確實(shí)如此,。

自從2012年ACCP第9版抗栓指南發(fā)布以來,，多項(xiàng)重要研究的結(jié)果已發(fā)表，這些結(jié)果極大地改變了橋接抗凝的決策,。

2012年的這項(xiàng)薈萃分析入選了33項(xiàng)觀察性研究和1項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn),，共計(jì)納入7118例橋接抗凝患者和5160例未橋接患者，所有受試者之前因各種適應(yīng)證而正在抗凝治療,。

血栓栓塞事件的發(fā)生率,，橋接組為0.9%，未橋接組為0.6%,。所有出血事件的發(fā)生率,，橋接組為13.1%，未橋接組為3.4%,；嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率,，橋接組為4.2%，未橋接組為0.9%,。以上結(jié)果表明,，在預(yù)防血栓栓塞事件方面，橋接與非橋接治療之間并沒有明顯差異（OR=0.80）,；但是,，橋接組所有出血、嚴(yán)重出血的發(fā)生率分別明顯升高了5.4倍,、3.6倍,。

這是美國(guó)針對(duì)房顫患者開展的一項(xiàng)前瞻性注冊(cè)研究。共計(jì)2803例患者中斷華法林治療,，其中24%的人群采用橋接抗凝,。

橋接組出血事件的發(fā)生率為5.0%，未橋接組為1.3%（P<0.001）,。橋接組卒中或全身性栓塞的發(fā)生率為0.6%,，未橋接組為0.3%（P=0.5）。另外,，橋接組復(fù)合終點(diǎn)（30天內(nèi)心肌梗死、卒中,、全身性栓塞,、嚴(yán)重出血、住院或死亡）的發(fā)生率明顯高于未橋接組（13% vs. 6.3%,，P<0.001）,，主要是因?yàn)榍罢叩淖≡喊l(fā)生率較高,。

RE-LY研究是一項(xiàng)比較華法林與達(dá)比加群用于房顫人群的隨機(jī)試驗(yàn)。這項(xiàng)亞組分析采用了該研究收集的前瞻性數(shù)據(jù),。1424例華法林治療患者中斷抗凝,，其中27.5%的人群采用橋接抗凝；2709例達(dá)比加群治療患者中斷抗凝,，其中15.4%的人群采用橋接抗凝,。

在華法林治療組，橋接抗凝人群中的嚴(yán)重出血事件增多4.62倍（P<0.001）,。在達(dá)比加群治療組,，橋接抗凝人群中的嚴(yán)重出血事件也明顯增多（OR=3.68，P<0.001）,。同時(shí),，血栓栓塞事件的總發(fā)生率較低，華法林/橋接組發(fā)生了7次事件,，華法林/未橋接組發(fā)生了3次事件,，達(dá)比加群/橋接組發(fā)生了13次事件，達(dá)比加群/未橋接組發(fā)生了5次事件,。從以上結(jié)果可以看到,，橋接治療并未減少血栓栓塞事件，該組的事件發(fā)生率反而較高,。華法林組血栓栓塞事件的差異達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）,，橋接人群中事件更多。

BRIDGE研究入選了1884例華法林治療的房顫患者,，其中97%人群的CHADS2評(píng)分在1分至4分之間,，平均2.4分。這一評(píng)分與ORBIT-AF研究中的評(píng)分相當(dāng),，基本可以反映真實(shí)世界中的房顫患者,。在圍術(shù)期，患者隨機(jī)接受LMWH橋接,，或未橋接治療,。

橋接組3例患者發(fā)生了動(dòng)脈血栓栓塞事件，未橋接組則為4例（0.3% vs. 0.4%）,，達(dá)到非劣效性,。另外，橋接組29例患者發(fā)生了嚴(yán)重出血事件,，未橋接組為12例,，橋接組的發(fā)生率幾乎增高3倍（3.2% vs. 1.3%，P=0.005）,。同樣,，橋接組與未橋接組分別有187例,、110例患者發(fā)生了輕度出血事件（P<0.001）,。

這項(xiàng)觀察性研究入選了1178例接受華法林長(zhǎng)期治療的VTE患者,。96%的患者入組前VTE病程超過1年,，剩余患者的病程多在3~12個(gè)月,。

結(jié)果顯示,，未橋接組3例,、橋接組0例患者再發(fā)VTE事件（P=0.56）,。未橋接組2例,、橋接組15例患者發(fā)生了有臨床意義的出血事件（P=0.01）,。

已發(fā)表的針對(duì)機(jī)械瓣膜患者的證據(jù)非常有限,。迄今最有價(jià)值的一項(xiàng)研究是來自梅奧醫(yī)院的556例患者隊(duì)列，所有受試者接受LMWH橋接治療,。在這一隊(duì)列中,，372例患者置入了主動(dòng)脈瓣，136例患者置入了二尖瓣,，48例患者置入了多個(gè)瓣膜,。

90天血栓栓塞事件的發(fā)生率為0.9%，沒有致死性事件,；嚴(yán)重出血的發(fā)生率為3.6%,，致死性出血的發(fā)生率則為0.2%。這些結(jié)果沒有證實(shí),，反而基本支持橋接治療大大提高了出血的風(fēng)險(xiǎn),，但血栓栓塞的整體風(fēng)險(xiǎn)很低。

在過去幾年中，特別是過去幾個(gè)月中,，發(fā)表的多項(xiàng)研究結(jié)果引起了對(duì)橋接做法的質(zhì)疑,。對(duì)于房顫患者，一項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)試驗(yàn)和一項(xiàng)高質(zhì)量的觀察性研究均顯示,，絕大多數(shù)房顫患者采用橋接治療只有凈危害,。一項(xiàng)薈萃分析和多項(xiàng)小型研究支持同樣的結(jié)論。

對(duì)于VTE患者,，一項(xiàng)高質(zhì)量的觀察性研究表明,，絕大多數(shù)患者，特別是那些VTE病程一年以上的患者,，沒有從橋接抗凝治療中獲得凈益處,。

對(duì)于置入機(jī)械瓣膜的患者，還沒有研究直接關(guān)注過擇期操作的橋接抗凝問題。不過,，現(xiàn)有研究確實(shí)提示，橋接對(duì)這些患者同樣不太可能產(chǎn)生凈獲益,。

在以上所有這些研究中,，橋接抗凝可使嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)升高2.5倍~5倍，同時(shí)沒有研究顯示血栓栓塞事件有任何減少,。RE-LY研究分析同樣強(qiáng)烈提示,，橋接對(duì)于NOAC治療并非必要。

橋接抗凝減少血栓栓塞仍然只是理論推理，但是,，出血風(fēng)險(xiǎn)升高在各項(xiàng)研究中卻很一致,，而且有臨床意義。如果任何患者人群從橋接抗凝中獲得凈益處,，其血栓栓塞的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)需要比以上研究患者的風(fēng)險(xiǎn)高得多,。然而，現(xiàn)有證據(jù)并沒有提示,，當(dāng)前的危險(xiǎn)分層體系可以準(zhǔn)確地將這些患者識(shí)別出來,。例如，在凱撒VTE研究中,，所用的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分沒有較好地預(yù)測(cè)血栓栓塞,。同樣，盡管CHADS2及相關(guān)評(píng)分經(jīng)過了驗(yàn)證,，可以預(yù)測(cè)未抗凝的房顫患者的卒中長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn),，但是，并沒有研究表明,，它們可以用于圍術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)分層,。它們的使用只是基于推理，可能無效,。

如果可以確定圍術(shù)期血栓栓塞的預(yù)測(cè)因素,，可以可靠地識(shí)別出那些血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到2%~3%的患者，那么,，采用橋接治療可能是合理的,。然而，橋接治療可以預(yù)防血栓栓塞,，仍然只是假設(shè),，一直沒有得到證實(shí)。

現(xiàn)在越來越多的證據(jù)和共識(shí)表明，絕大多數(shù)患者從橋接治療中遭受凈危害,。只有在謹(jǐn)慎考慮之后,，才可以給予橋接治療，而且只用于經(jīng)過嚴(yán)格挑選的患者,。同時(shí),，應(yīng)該告知患者，橋接的決定不是基于證據(jù)做出的,。盡管臨床醫(yī)生擔(dān)心血栓栓塞事件的后果,，不過，現(xiàn)在沒有研究顯示,，橋接治療可以降低該風(fēng)險(xiǎn),，而且，迄今完成的所有研究均提示,，橋接治療明顯增加出血事件,。

從近期的這些證據(jù)看,，ACCP指南對(duì)橋接治療的推薦已經(jīng)過時(shí)。現(xiàn)在至少可以建議,，橋接抗凝應(yīng)僅用于那些中斷華法林治療的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)非常高的患者,。橋接抗凝對(duì)于那些接受NOAC治療的患者似乎并無必要。

華法林治療的高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者可能包括以下情況的人群,。

（1）之前抗凝治療或中斷抗凝期間發(fā)生過任何血栓栓塞事件,；

（2）過去3個(gè)月中發(fā)生過腦血管意外或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）；

（3）近期（1個(gè)月內(nèi)）有附壁血栓或左心耳血栓凝塊的證據(jù),；

（4）置入二尖瓣機(jī)械瓣膜,；

（5）置入老式籠球瓣或翻轉(zhuǎn)閥機(jī)械瓣膜；

（6）過去3個(gè)月中發(fā)生過VTE,；

（7）VTE和高凝狀態(tài),，包括抗磷脂抗體綜合征、蛋白C或蛋白S缺乏,、抗凝血酶3缺乏,。

總體而言,，以上所列的7類人群遠(yuǎn)低于華法林治療患者的10%,。這并不是建議，以上所列人群均應(yīng)該接受橋接治療,，而是說,，應(yīng)該個(gè)體化地考慮,，權(quán)衡個(gè)體的出血危險(xiǎn)因素，向患者說明橋接不是基于證據(jù),，與患者一起共同決策,。對(duì)于這其中的很多患者，甚至是大多數(shù)患者而言,，從其最佳利益考慮,，可能是不進(jìn)行橋接治療。

總之,，在圍術(shù)期中斷抗凝治療期間，除了少數(shù)非常特殊的情況,，并且有適當(dāng)?shù)睦碛?，否則，90%以上的華法林治療患者不應(yīng)接受橋接抗凝,。而且,，證據(jù)也提示，橋接抗凝同樣不適用于那些接受NOACs的患者,。鑒于大量患者可能受到橋接抗凝的影響,，面臨著重大的安全性問題，因此,，呼吁臨床實(shí)踐立即做出改變,，減少橋接抗凝的使用。