慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染已成為一個(gè)全球性的健康問題,。目前，世界范圍內(nèi)受累人口已超過 4 億,，其中 75% 的感染者分布在亞洲,、太平洋西部和撒哈拉以南非洲。我國現(xiàn)有慢性 HBV 感染者約 9300 萬人，其中慢性乙肝患者約 2000 萬例,。

母嬰傳播是 HBV 感染的一條重要途徑,，由于嬰幼兒時(shí)期 HBV 感染常易形成慢性感染狀態(tài)，因此做好女性妊娠期 HBV 感染預(yù)防與管理對于阻斷母嬰傳播,、降低慢性感染率至關(guān)重要,。然而目前妊娠期乙肝管理尚存在諸多問題，如缺乏有關(guān)母嬰乙肝診治的統(tǒng)一指南策略,，存在產(chǎn)后 HBV 感染加重風(fēng)險(xiǎn),，沒有臨床隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)估妊娠期抗病毒治療的安全性與有效性等。

為此,，墨爾本大學(xué)圣文森特醫(yī)院傳染病學(xué)副教授 Visvanathan 聯(lián)袂澳大利亞,、英國和新西蘭諸國專家，基于現(xiàn)有臨床證據(jù)和數(shù)據(jù),，對上述相關(guān)問題做一綜述,，旨在針對孕前 HBV 女性感染者、妊娠期各階段以及產(chǎn)后母嬰隨訪等問題提供指導(dǎo)意見,。該文章近期在線發(fā)表于 Gut 雜志,。

下面就該領(lǐng)域幾大焦點(diǎn)問題的要點(diǎn)進(jìn)行概述，為相關(guān)科室醫(yī)生的醫(yī)療實(shí)踐提供參考：

1. 產(chǎn)前 HBV 篩查證據(jù)及推薦與轉(zhuǎn)診途徑

（1）HBV 產(chǎn)前篩查與嬰兒疫苗接種已由選擇性進(jìn)行逐步轉(zhuǎn)為普及開展,。

美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組（USPSTF）強(qiáng)烈推薦孕婦在首次產(chǎn)檢時(shí)接受 HBV 產(chǎn)前篩查,。我國中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組于 2013 年制定了第 1 版《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南》。指南明確指出,，所有孕婦均需產(chǎn)前篩查乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物（俗稱乙肝兩對半）,，如 HBsAg 陽性，其新生兒是感染 HBV 的高危人群,，除接種乙型肝炎疫苗外,，必須在出生后 12 h 內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白。

（2）產(chǎn)前篩查為 HBV 感染時(shí)的理想轉(zhuǎn)診路徑是：

產(chǎn)前對普篩出的 HBV 感染的孕婦應(yīng)進(jìn)行病情評(píng)估,，包括疾病分期與血清學(xué)評(píng)估和傳染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（HBeAg,、HBV DNA 載量及了解既往母嬰傳播病史），現(xiàn)不推薦在妊娠期應(yīng)用無創(chuàng)性檢查方法 FibroScan,。

產(chǎn)前還應(yīng)對孕婦進(jìn)行有關(guān)乙肝科普知識(shí)教育,，內(nèi)容需包括疾病分期、自然病史,、解說血清學(xué)標(biāo)志物含義,、傳播感染及病情加重風(fēng)險(xiǎn)等。此外,，醫(yī)生還應(yīng)向患者解釋在早孕期和晚孕期所使用抗病毒治療的可能性,、藥物選擇問題,、預(yù)防措施及母乳喂養(yǎng)的利弊，與孕婦商議合理的分娩方式,。

在圍產(chǎn)期階段,，應(yīng)確切落實(shí)母親治療隨訪時(shí)間表及嬰兒疫苗接種計(jì)劃。產(chǎn)后階段需解決產(chǎn)婦產(chǎn)后繼續(xù)治療與病情復(fù)發(fā)及嬰兒感染情況監(jiān)測的問題,。該階段患者可轉(zhuǎn)診感染?？漆t(yī)生，或由全科醫(yī)生對產(chǎn)婦產(chǎn)后繼續(xù)治療問題加以管理,。

我國指南指出,，慢性 HBV 感染婦女計(jì)劃妊娠前，最好由感染科或肝病科?？漆t(yī)師評(píng)估肝臟功能：肝功能始終正常的感染者可正常妊娠,；肝功能異常者,，如果經(jīng)治療后恢復(fù)正常,，且停藥后 6 個(gè)月以上復(fù)查正常則可妊娠。

抗病毒治療期間妊娠必須慎重,，在使用任何抗病毒藥物期間妊娠，須告知患者所用藥物的各種風(fēng)險(xiǎn),，同時(shí)請相關(guān)醫(yī)師會(huì)診,，以決定是否中止妊娠或是否繼續(xù)抗病毒治療。孕期隨訪如 ALT 水平升高超過正常值 2 倍 (>80U/L),，或膽紅素水平升高,，需請相關(guān)專業(yè)醫(yī)師會(huì)診，必要時(shí)住院治療,，嚴(yán)重時(shí)需終止妊娠,。

2. 育齡期女性 HBV 治療問題

（1）臨床醫(yī)生需要充分評(píng)估考慮以下方面：HBV 對妊娠的影響、妊娠本身對 HBV 感染病程的影響,、妊娠期針對 HBV 感染選擇何種治療方案以及如何阻斷病毒發(fā)生母嬰傳播,。

HBV 對妊娠的影響：HBV 病毒陽性是孕婦發(fā)生不良圍生結(jié)局的一個(gè)危險(xiǎn)因素，包括早產(chǎn),、胎膜早破、胎盤早剝,、引產(chǎn)增多,、剖宮產(chǎn)率增高,、圍生期死亡率增加、先天畸形及低出生體重兒等,。

妊娠對 HBV 的影響：對于多數(shù) HBV 感染孕婦而言，妊娠期間其肝臟疾病及肝酶水平?jīng)]有顯著惡化進(jìn)展,。然而,，不乏有 HBV 感染孕婦發(fā)生肝病惡化或爆發(fā)性肝衰竭的病例報(bào)道,。

HBV 感染育齡期女性通常處于乙肝治療過程中的「免疫耐受期」（該期機(jī)體免疫不能識(shí)別 HBV 又不能有效清除 HBV 但肝功能正常）,，而隨著越來越多的女性加入晚婚晚育一族，也就有越來越多的感染者在大齡妊娠時(shí)已處于乙肝治療過程中的「免疫清除期」（此期機(jī)體免疫積極清除病毒但易出現(xiàn)肝功能反復(fù)異常）,。

鑒于孕婦可用的乙肝治療藥物相對有限,，妊娠期慢性乙肝感染治療應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡好母親健康與胎兒安全。病情輕度者一般應(yīng)在延遲生育后開始治療,，若考慮不久后有妊娠打算,，選擇延遲治療可能更為明智。

因?yàn)榫垡叶几蓴_素孕婦禁用,，而該藥也是目前唯一通過有限期的維持治療可獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的藥物。沒有聚乙二醇干擾素治療禁忌癥的患者可考慮使用,，治療期間應(yīng)注意避孕,。若必須使用核苷酸類似物類藥物，推薦使用的最有效藥物當(dāng)屬恩替卡韋和替諾福韋,，基于現(xiàn)有安全性數(shù)據(jù)建議優(yōu)先選擇替諾福韋,。

（2）妊娠期使用抗 HBV 藥物安全嗎？治療期間發(fā)生妊娠是否應(yīng)改變原先治療方案,？

表 1. 妊娠期或哺乳期抗 HBV 藥物分類等級(jí)

我國中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于 2015 年 10 月 22 日發(fā)布《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年版）指出：

有生育要求的慢性乙肝患者,，若有治療適應(yīng)證，應(yīng)盡量在孕前應(yīng)用干擾素或核苷酸類似物治療,，并在孕前 6 個(gè)月完成治療,。治療期間應(yīng)采取可靠避孕措施（證據(jù)等級(jí) A1）。對于妊娠期間乙肝發(fā)作患者,，ALT 輕度升高可密切觀察,，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后,，可以使用富馬酸替諾福韋酯或替比夫定抗病毒治療（B1）,。

對于抗病毒治療期間意外妊娠患者，如應(yīng)用干擾素治療,，建議終止妊娠（B2）,。如應(yīng)用口服核苷酸類似物藥物：若應(yīng)用的是妊娠 B 級(jí)藥物（替比夫定或富馬酸替諾福韋酯）或拉米夫定在充分溝通,、權(quán)衡利弊的情況下，治療可繼續(xù),；若應(yīng)用的是恩替卡韋,、阿德福韋酯，在充分溝通,、權(quán)衡利弊的情況下,，需換用富馬酸替諾福韋酯、替比夫定繼續(xù)治療,，不建議終止妊娠（A1）,。

妊娠患者血清 HBV DNA 高載量是母嬰傳播的高危因素之一，新生兒標(biāo)準(zhǔn)乙肝免疫預(yù)防及母親有效的抗病毒治療可顯著降低 HBV 母嬰傳播的發(fā)生率,。妊娠中后期如檢測 HBV DNA 載量大于 2×106IU/ml,，與患者充分溝通并權(quán)衡后，可于妊娠第 24~28 周開始給予富馬酸替諾福韋酯,、替比夫定或拉米夫定（A1）治療,。建議于產(chǎn)后 1-3 個(gè)月停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)（C2）,。

（3）HBsAg 陽性孕婦應(yīng)選擇何種分娩方式,？

一旦發(fā)生 HBV 母嬰垂直傳播，95% 的感染新生兒將成為慢性感染者,。因此,，產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)充分評(píng)估孕婦分娩方式及其風(fēng)險(xiǎn)。然而,，關(guān)于 HBV 感染孕婦實(shí)施剖宮產(chǎn)是否降低新生兒 HBV 感染率，研究結(jié)果并不一致,。我國《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南》明確指出,，剖宮產(chǎn)分娩不能減少母嬰傳播，不能以阻斷 HBV 母嬰傳播為目的而選擇剖宮產(chǎn)分娩,。

（4）出于 HBV 母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)的考慮,，孕期行產(chǎn)科有創(chuàng)操作對于 HBV 感染者是否安全？

部分證據(jù)顯示,，對于高病毒載量的孕婦行有創(chuàng)操作如羊膜穿刺,，會(huì)增加 HBV 母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)。由于現(xiàn)有證據(jù)等級(jí)較低或缺乏,，所以目前有關(guān)該方面尚無特別推薦意見,。可對現(xiàn)有孕期操作檢測進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層,，如盡可能采取無創(chuàng)檢測以降低傳播風(fēng)險(xiǎn)等,。

（5）抗病毒藥物阻斷 HBV 母嬰傳播效果如何,？

目前，相關(guān)驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)較少,，盡管包括替諾福韋在內(nèi)的現(xiàn)有藥物有效阻斷病毒傳播的證據(jù)有限,，但這些抗病毒治療確有減少 HBV 母嬰傳播的作用。臨床醫(yī)生應(yīng)與患者溝通治療的利弊,，依據(jù)患者個(gè)人意愿慎重決定,。在部分替諾福韋不可用地區(qū)，可選擇替比夫定或拉米夫定作為替代藥物,。

（6）僅為預(yù)防病毒傳播而接受抗病毒治療者,，如何選擇抗 HBV 治療起止時(shí)機(jī)？

值得重視的一點(diǎn)就是,，HBV 感染孕婦往往處于免疫耐受期,，體內(nèi) HBeAg 呈陽性且病毒載量偏高。早期啟動(dòng)抗病毒預(yù)防性治療好處在于,，可為降低 HBV 病毒載量至預(yù)防母嬰傳播水平爭取到足夠的治療時(shí)間,；而晚期啟動(dòng)治療好處在于，可減少胎兒對抗病毒藥物的暴露量及潛在的毒性風(fēng)險(xiǎn),，也可能降低母親發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn),。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，在妊娠晚期（28~32 周左右）啟動(dòng)抗 HBV 治療,，足可以預(yù)防發(fā)生 HBV 母嬰傳播,。此外，現(xiàn)推薦在產(chǎn)后約 12 周時(shí)停止治療,，并在此后密切監(jiān)測,。

3. HBV 感染產(chǎn)婦產(chǎn)后注意事項(xiàng)

（1）如何認(rèn)識(shí)產(chǎn)后突發(fā)肝病的問題？

一般認(rèn)為,，妊娠時(shí)期機(jī)體處于相對免疫抑制狀態(tài),，該狀態(tài)在圍產(chǎn)期和產(chǎn)后可恢復(fù)正常。研究認(rèn)為,，這種免疫系統(tǒng)的自身調(diào)節(jié)可避免機(jī)體將胎兒視作異物而發(fā)起免疫攻擊,。雖然，如今還不清楚妊娠期免疫抑制狀態(tài)開始及持續(xù)的時(shí)間,，但能明確的是,，Th1 細(xì)胞介導(dǎo)的識(shí)別外來顆粒的細(xì)胞免疫反應(yīng)在該時(shí)期受到抑制，而抗體介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)占據(jù)主導(dǎo),。

現(xiàn)對于如何處理產(chǎn)后突發(fā)肝病的問題尚未達(dá)成共識(shí),，目前推薦歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EASL）指南規(guī)定：不論產(chǎn)婦是否接受治療，都要密切監(jiān)測產(chǎn)后肝臟情況,。關(guān)于研究如 TLR2 表達(dá)這樣的突發(fā)肝病預(yù)測因子,，還有待進(jìn)一步研究加以證實(shí),。

（2）接受抗 HBV 治療的產(chǎn)婦哺乳安全嗎？

對于單純 HBV 感染產(chǎn)婦,，其子若出生時(shí)接受了 HBIG 或接種了 HBV 疫苗,，那么其哺乳傳播 HBV 的風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)。我國指南指出,，正規(guī)預(yù)防后,，不管孕婦 HBeAg 陽性還是陰性，其新生兒都可以母乳喂養(yǎng),，無需檢測乳汁中有無 HBV DNA,。

（3）如何跟蹤隨訪 HBV 感染孕婦的？

適宜預(yù)防措施可防止大多數(shù)新生兒 HBV 圍生期感染的發(fā)生,。目前推薦給予新生兒 HBIG 和 HBV 疫苗,，以預(yù)防 HBV 母嬰傳播。應(yīng)確認(rèn)嬰兒在接種后對疫苗有免疫應(yīng)答,，對于無應(yīng)答者及未接種疫苗者,，有必要請兒科、消化科專家進(jìn)行跟蹤隨訪,。

我國指南關(guān)于 HBsAg 陽性孕婦的新生兒隨訪指南指出：7~12 個(gè)月時(shí),，檢測乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物；若 HBsAg 陰性,，抗 HBs 陽性,，則預(yù)防成功，有抵抗力,；若 HBsAg 陰性,，抗 HBs 陰性，預(yù)防成功,，但需再接種 3 針疫苗方案,；若 HBsAg 陽性，預(yù)防失敗,，成慢性感染者。

4. 小結(jié)

（1）現(xiàn)推薦實(shí)行產(chǎn)前 HBV 普篩及新生兒 HBV 疫苗接種,，替代以往的選擇性篩查策略,。理想的篩查時(shí)機(jī)應(yīng)在妊娠早期。產(chǎn)前確診為 HBV 慢性感染的孕婦,，都應(yīng)轉(zhuǎn)診至管理妊娠期病毒性肝炎方面的專家接受臨床指導(dǎo),。

（2）構(gòu)建全科醫(yī)生與三級(jí)醫(yī)院之間的信息溝通，用以彌補(bǔ)當(dāng)前缺乏 HBV 感染母親持續(xù)護(hù)理及 HBV 疫苗接種新生兒后續(xù)隨訪的不足,。

（3）應(yīng)與育齡期 HBV 感染女性充分溝通計(jì)劃生育的問題：若患者計(jì)劃不久后妊娠,，那么延遲抗病毒治療至產(chǎn)后可能較為明智,；若 HBV 感染者尚未妊娠，且滿足治療適應(yīng)證,、無禁忌證,，推薦采用聚乙二醇干擾素進(jìn)行治療；若必須使用核苷酸類似物進(jìn)行治療,，優(yōu)先選擇替諾福韋,。

（4）若患者在接受抗 HBV 治療期間發(fā)生妊娠，那么有必要對現(xiàn)有治療方案進(jìn)行重新評(píng)估,。

（5）通過評(píng)估患者體內(nèi)病毒復(fù)制狀態(tài),，對 HBV 傳播風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層；通過減少產(chǎn)前有創(chuàng)操作,，使感染傳播風(fēng)險(xiǎn)最小化,。此外，若常規(guī) HBIG 免疫新生兒,，無必要改變 HBV 感染孕婦的分娩方式,，只在有適應(yīng)證時(shí)需行剖宮產(chǎn)。

（6）妊娠期采用何種抗病毒藥物進(jìn)行治療問題,，仍有待更多臨床數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證,。雖然現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，替諾福韋效果優(yōu)于拉米夫定或替比夫定,，但仍需后續(xù)長期隨訪接受替諾福韋治療者的孩子情況,，以評(píng)價(jià)該藥的安全性。部分缺乏替諾福韋的地區(qū),，可選擇替比夫定或拉米夫定作為替代藥物,。

（7）在沒有更多證據(jù)可用的情況下，現(xiàn)推薦體內(nèi)病毒載量＞107IU/mL 的孕婦在孕 28~32 周時(shí)開始治療,，在分娩時(shí)或產(chǎn)后 12 周時(shí)停止治療,，產(chǎn)后應(yīng)密切監(jiān)測突發(fā)肝病的發(fā)生。

（8）雖然多數(shù)突發(fā)肝病在不治療的情況下可自行緩解,，但若患者在孕期和 / 或產(chǎn)后停止了抗 HBV 治療,，那么應(yīng)密切關(guān)注警惕突發(fā)肝病的發(fā)生。

（9）出生后行 HBIG 和 HBV 疫苗免疫者接受母乳喂養(yǎng)而發(fā)生 HBV 傳播的風(fēng)險(xiǎn)很低,； HBV 產(chǎn)婦正在接受替諾福韋治療并不是母乳喂養(yǎng)的禁忌證,。

（10）務(wù)必確認(rèn)接種 HBV 疫苗的嬰兒（其母是 HBV 攜帶者）對疫苗產(chǎn)生免疫應(yīng)答，若出現(xiàn)免疫無應(yīng)答及未予以接種,，那么有必要請兒科,、消化科專家進(jìn)行后續(xù)追蹤隨訪觀察。

編輯：高瑞秋