2015年是慢性乙型肝炎(CHB)領(lǐng)域成果豐碩的一年。我國大力推廣乙肝疫苗接種計劃后,，乙肝病毒(HBV)攜帶率逐年下降,，最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)喜人;追求乙肝治愈不再是遙不可及的夢想，各種治療新策略和新靶點藥物紛紛問世;在全國百家醫(yī)院分批開展乙肝孕婦妊娠期和產(chǎn)后母嬰的隨訪管理,，實現(xiàn)乙肝母嬰傳播的完全阻斷;乙型肝炎基礎(chǔ)與臨床研究的結(jié)合和轉(zhuǎn)化得以實現(xiàn),，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成果成功應(yīng)用于乙型肝炎治療。這些重大事件影響深遠,，共同描繪出2015年乙型肝炎治療領(lǐng)域的豐富多彩。

乙肝流行病學(xué)新數(shù)據(jù)

HBV感染呈世界性流行,，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大,。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染,，每年約65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭,、肝硬化和肝細胞癌(HCC)。我國曾是HBV感染高流行國家,，1992年的調(diào)查顯示,，人群HBV表面抗原(HBsAg)攜帶率為9.75%，全國HBsAg攜帶者約1.2億,，CHB患者約3000萬,，每年近30萬人死于與乙肝相關(guān)的HCC、肝硬化等,。同年,，我國將乙肝疫苗納入計劃免疫管理;2002年將乙肝疫苗納入國家免疫規(guī)劃，免費為新生兒提供乙肝疫苗接種,。隨著乙肝疫苗的普及,，我國急性HBV感染明顯減少，并出現(xiàn)感染HBV人口老齡化現(xiàn)象,。

2006年全國流行病學(xué)調(diào)查顯示,，我國1~59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%。據(jù)此推算,，我國慢性HBV感染者約9300萬,，其中CHB患者約2000萬例。更可喜的是,，中國疾病預(yù)防控制中心2014年對全國1~29歲人群進行的調(diào)查顯示,，1~4歲、5~14歲和15~29歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%,、0.94%和4.38%,。這一數(shù)據(jù)證實了我國通過實施新生兒乙肝疫苗接種，有效地保護了兒童免受乙肝病毒的感染,，乙型肝炎防控效果顯著,。

乙肝治愈成研究新熱點

新發(fā)布的中國《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)已提出“CHB臨床治愈”概念，即停止治療后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答,、HBsAg消失,，并伴丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和肝臟組織學(xué)復(fù)常。目前初治HBeAg陽性患者的HBsAg清除率約10%,。依據(jù)2015美國肝病研究學(xué)會(AASLD)年會最新研究結(jié)果,，新型藥物如治療性疫苗、干擾RNA等或可使未來5~10年初治患者HBsAg清除率增至約20%,。

現(xiàn)有治療新策略

最近報道有3種不同治療策略可使約10%患者達到理想終點(HBsAg轉(zhuǎn)陰),，可闡述為“三板斧”,，即“八年抗戰(zhàn)”：替諾福韋(TDF);“聯(lián)合強攻”：TDF+聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)或應(yīng)答指導(dǎo)治療(RGT)：Peg-IFN延長+阿德福韋酯(ADV);“前仆后繼”：核苷(酸)類藥物(NA)轉(zhuǎn)Peg-IFN。TDF單藥治療8年HBsAg轉(zhuǎn)陰率約13%,，但主要是HBV基因A型患者;TDF+Peg-IFN1年停藥半年隨訪可使約9%的初治患者(主要為HBV基因A型)HBsAg轉(zhuǎn)陰;中國研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),，快速應(yīng)答患者HBsAg轉(zhuǎn)陰率約4.5%;NA治療再轉(zhuǎn)換Peg-IFN1年的HBsAg轉(zhuǎn)陰患者約10%。盡管一項全球隨機對照研究表明,，與單用TDF或Peg-IFN治療相比,，TDF+Peg-IFN聯(lián)合治療48周HBsAg轉(zhuǎn)陰率較高，但目前我國學(xué)者對此方案的實際臨床應(yīng)用提出質(zhì)疑,，其應(yīng)用前景仍有待觀察,。

乙肝治療新靶點

目前CHB治療新藥物的研究熱點主要包括以下幾方面。

①新一代NA,，主要為TDF前體(TAF),。臨床研究顯示，25mgTAF與300mgTDF療效相當,，且患者耐受性好,。目前該藥在中國已進入Ⅲ期臨床研究。

②HBsAg釋放抑制劑(REP),。今年AASLD年會上的一項研究(n=12)顯示,，REP2139+Peg-IFN可大幅降低乙肝患者的HBsAg和HBVRNA。試驗結(jié)束后6個月,，80%患者的HBsAg維持陰性,，且一定比例患者出現(xiàn)乙肝表面抗體(HBsAb)。若此治療方案的安全性得到驗證,，可能會有較好的應(yīng)用前景,。

③干擾RNA，主要代表藥物為ARC-520,。一項Ⅱ期多中心隨機對照研究表明,，對于接受恩替卡韋(ETV)治療后病毒載量控制的HBsAg陽性(>1000IU/ml)、HBVe抗原(HBeAg)陰性患者,，ARC-5201mg/kg治療可使HBsAg下降39%,，第85天平均下降31%，增加劑量或可增加療效,。

④GS-4774治療性疫苗,。GS-4774治療性疫苗的療效并不樂觀，前景堪憂,。

⑤HBV核衣殼組裝抑制劑,。該類藥物主要是通過影響核殼蛋白包裝信號從而抑制核殼蛋白,，而現(xiàn)有的NA沒有此治療效果,。

乙肝母嬰傳播研究

妊娠期患者的抗病毒治療時機及哺乳期的抗病毒治療

在我國新乙肝指南中,，首次明確提出,，對于免疫耐受期、病毒載量高于2×106IU/ml(孕中晚期)的HBV感染孕婦,，可于妊娠第24~28周開始給予TDF、替比夫定(LDT)和拉米夫定(LAM)治療,，以減少HBV母嬰傳播,。我國南京市第二醫(yī)院韓國榮教授和北京佑安醫(yī)院張紅教授在乙肝母嬰傳播研究方面做出了重要貢獻，今年AASLD會議上,，美國潘啟安(CalvinPan)教授再次公布了使用TDF阻斷母嬰傳播的相關(guān)研究數(shù)據(jù),，即分娩后28周時，TDF治療組較未治療組母嬰傳播率明顯下降(0%對6.82%,，P=0.0013),，而兩組在分娩周數(shù)、新生兒身長,、頭圍,、體重及APGAR評分方面均無明顯差異。這再次證實了孕晚期抗病毒治療阻斷母嬰傳播的有效性及安全性,。但對于妊娠期抗病毒治療的遠期安全性,、更為明確的治療啟動、停藥時間及孕婦停藥與產(chǎn)后ALT波動的相關(guān)性問題仍有待更多研究數(shù)據(jù)的公布,。

值得注意的是,，2015年我國新版CHB防治指南及AASLD指南首次提出，對于產(chǎn)后仍在使用抗病毒藥物的孕婦,，母乳喂養(yǎng)不再是禁忌證,。過去乙肝領(lǐng)域的主流觀點與此相反，但仍有部分研究曾指出,，乳汁中的抗病毒藥物含量應(yīng)較臍帶血中更低,，同時新生兒對乳汁中非前體型抗病毒藥物的吸收不佳，使得最終接受的抗病毒藥物實際暴露量較低,。TDF治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染母親的數(shù)據(jù)也提示,，這一藥物在哺乳期應(yīng)用的安全性。

增強醫(yī)患互動,，“小貝殼”工程助力實現(xiàn)乙肝母嬰零傳播

在乙肝母嬰傳播研究學(xué)術(shù)領(lǐng)域不斷進展的同時,，美國一項對462例CHB孕婦的調(diào)查卻顯示，即使在美國大型,、統(tǒng)一的健康保障系統(tǒng)中,，仍有多達20.1%的乙肝孕婦(93例)因醫(yī)療資源分配不均，未接受過?？漆t(yī)生提供的乙肝感染人群妊娠指導(dǎo),。雖然研究尚未公布這93例婦女的乙肝母嬰傳播率,，但研究已經(jīng)揭示了在實際臨床工作中廣大乙肝患者群體醫(yī)學(xué)專業(yè)咨詢的可及性問題。

隨著2015年WHO和中國CHB防治指南的發(fā)布,，我國學(xué)者和WHO專家針對我國巨大的人口基數(shù)及廣闊的人口分布,，對乙肝防治提出了更高的要求。在中國肝炎防治基金會的支持下,，南方醫(yī)院創(chuàng)新性利用移動互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療技術(shù),，于今年7月在人民大會堂正式啟動了“小貝殼”乙肝母嬰零傳播工程。這一項目在回顧前瞻性收集乙肝孕婦既往病史的同時,，通過遠程即時在線醫(yī)學(xué)咨詢,，給廣大乙肝患者最新的醫(yī)學(xué)指導(dǎo)。該項目目前已在9個研究中心啟動,，入組超過800例孕婦,，后續(xù)將計劃拓展至100家單位，培訓(xùn)1000名醫(yī)生,，惠及10000名乙肝孕婦,，并最終根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，將最新的學(xué)術(shù)進展轉(zhuǎn)化為臨床成果,，使中國成為全球乙肝母嬰傳播防控的典范,，最終實現(xiàn)乙肝母嬰零傳播的夢想。

乙肝轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)入佳境

基于現(xiàn)有抗病毒藥物,，開展基于生物學(xué)標志物的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究,，以實現(xiàn)乙肝患者的個體化和精準化治療，是近年來關(guān)注的熱點問題之一,。既往研究證實治療前HBVDNA,、ALT及治療早期HBVDNA等指標與Peg-IFN和NA療效相關(guān)，這些指標大部分都為病毒相關(guān)因素,。然而,，CHB作為一種病毒-宿主相互作用的疾病，其治療療效不僅與病毒因素相關(guān),，而且與宿主免疫狀態(tài)有關(guān),。因此，有必要進一步探索與治療療效相關(guān)的免疫學(xué)指標,。

抗-HBc作為用于篩查HBV感染的傳統(tǒng)標志物之一,，已被廣泛用于臨床。然而,，抗-HBc定量在抗病毒治療過程中的臨床意義尚不清楚,。南方醫(yī)院國家十二五重大專項課題組在已有的兩個前瞻性、隨機對照研究隊列的基礎(chǔ)上,，通過回顧性檢測分析,，首次在大樣本,、高質(zhì)量的CHB隊列中評估了抗-HBc定量在預(yù)測Peg-IFN或NA治療過程中發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面的作用。研究結(jié)果顯示,，基線抗-HBc定量在兩個隊列中均為治療結(jié)束發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的獨立預(yù)測因素,，且比值比(OR)高于基線HBVDNA和基線ALT?；诖?，筆者所在課題組又進一步對抗-HBc定量預(yù)測HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的潛在機制進行了探索，研究結(jié)果顯示,，抗病毒治療應(yīng)答與外周血恒定型自然殺傷性T細胞(iNKT)的頻數(shù)恢復(fù)有關(guān)，且基線CD4-/CD4+iNKT的比例對HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換具有預(yù)測價值;外周血CXCR5+CD4+T可通過分泌IL-21促進B細胞分泌HBV特異性抗體(包括抗-HBc抗體),，從而促進HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的發(fā)生,。

目前，在新靶點藥物上市前,，我們?nèi)悦媾R抗HBV藥物本身療效具有局限性及可選擇藥物種類太少等棘手問題,，未來應(yīng)注重基礎(chǔ)與臨床研究的結(jié)合轉(zhuǎn)化，使得基礎(chǔ)研究結(jié)果可在臨床研究中得以驗證,，推進基礎(chǔ)研究成果在臨床研究中的應(yīng)用,，并最終改善乙型肝炎治療。

作者：廣州南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院侯金林 樊蓉 劉智泓 孫劍

來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報