|
他汀類藥物,，是羥甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑的簡稱,。因其結(jié)構(gòu)與 HMG-CoA 相似且對 HMG-CoA 還原酶有更強(qiáng)的親和力，從而對該酶產(chǎn)生競爭性的抑制作用,，起到降低血膽固醇,、降低甘油三酯等降脂作用。 隨著更多的藥理作用被證實(shí),，他汀類藥物已被載入 2008 年歐洲,、2010 年中國和 2013 年美國卒中治療指南。非降脂作用如穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)斑塊,，改善內(nèi)皮功能,，減少炎癥反應(yīng)和抑制血栓形成等作用顯然也與心腦血管事件的降低相聯(lián)系。 目前已經(jīng)用于臨床的他汀類有洛伐他汀,、辛伐他汀,、普伐他汀、氟伐他汀,、阿托伐他汀,、瑞舒伐他汀和匹伐他汀，如此之多的他汀類藥物,，如何做到求同存異呢,？ 化學(xué)結(jié)構(gòu)的差異使得各藥物在理化性質(zhì)及體內(nèi)藥代動力學(xué)過程均有不同。他汀類藥物結(jié)構(gòu)中均有羥甲基戊二酸活性結(jié)構(gòu),，但是存在形式不同,。根據(jù)結(jié)構(gòu)改造的先后順序可以分為三代。 第一代包括洛伐他汀,、辛伐他汀和普伐他汀,。洛伐他汀最初自土曲霉菌培養(yǎng)液中分離而得。辛伐他汀是通過對洛伐他汀進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后得到的半合成品,。二者均為非活性內(nèi)酯環(huán)型藥物,，脂溶性較強(qiáng),，本身無活性，需要在體內(nèi)代謝成相應(yīng)的開環(huán)結(jié)構(gòu)后才能起效,。 普伐他汀亦是通過對洛伐他汀的結(jié)構(gòu)改造而得,，但是以鹽的結(jié)構(gòu)存在，屬于開環(huán)羥基酸型,，水溶性較強(qiáng),，本身即為活性藥物。 第二代包括氟伐他汀,，是第一個(gè)全人工合成的他汀類藥物,，結(jié)構(gòu)與前三種他汀類明顯不同，是以氟苯取代吲哚環(huán)的甲羥戊酸內(nèi)酯而得的衍生物,，無需代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性,。 第三代為人工合成的對映體，包括阿托伐他汀,、瑞舒伐他汀和匹伐他汀,。阿托伐他汀與氟伐他汀一樣，均含有氟苯環(huán)和氮雜環(huán),。二者與洛伐他汀和辛伐他汀相比,，水溶性增加，脂溶性降低,。瑞舒伐他汀為氨基嘧啶衍生物類,，亦兼有水溶性和脂溶性。 匹伐他汀是新一代他汀類藥物,，通常以鈣鹽的形式存在,，于 2009 年在中國上市，該藥在他汀類藥基本結(jié)構(gòu)中引入氟苯基和環(huán)丙基烷基側(cè)鏈,，更加增強(qiáng)了調(diào)節(jié)和改善 HMG-CoA 抑制劑的作用,。 他汀類藥具有廣泛的首關(guān)效應(yīng),，口服生物利用度不高,，約為 5%~30%，匹伐他汀口服生物利用度可達(dá) 80%,。 常用他汀類藥物的藥動學(xué)比較見表 1,。 表 1. 常見他汀類藥物藥動學(xué)比較 (點(diǎn)擊圖片可查看大圖) 除普伐他汀、氟伐他汀的代謝產(chǎn)物無活性外,，其余他汀類代謝產(chǎn)物均有活性,，其中阿托伐他汀活性代謝物的作用占總抑制作用的 70%。氟伐他汀血漿半衰期短,，僅 30 min,，在血液中停留時(shí)間較短,，因此肌病發(fā)生率要低于其它他汀類。 阿托伐他汀,、瑞舒伐他汀的血漿半衰期較長,，因此給藥時(shí)間可以不受限制，其余他汀類藥物則適宜晚上給藥,。 他汀類藥與其他藥物的相互作用大多通過對肝臟藥物代謝酶的影響而產(chǎn)生,。普伐他汀代謝不需要肝藥酶參與，因此藥物相互作用發(fā)生率最低,。 瑞舒伐他汀藥物和匹伐他汀相互作用發(fā)生率也較低,，匹伐他汀的環(huán)丙基側(cè)鏈?zhǔn)蛊浔苊饨?jīng)過 CYP3A4 代謝，僅有極少部分經(jīng) CYP2C9 代謝,。而相反,，辛伐他汀和洛伐他汀藥物相互作用發(fā)生率最高。 胺碘酮：此藥通過肝藥酶 CYP3A4 代謝,，不宜與辛伐他汀和洛伐他汀同時(shí)使用,。 鈣離子拮抗劑：維拉帕米和地爾硫卓與此類藥物相互作用明顯。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：紅霉素和克拉霉素與他汀類藥相互作用明顯,，前者可能與增加胃腸運(yùn)動有關(guān),，后者則通過競爭肝藥酶產(chǎn)生相互作用。 貝特類降脂藥：吉非羅齊與他汀類藥的相互作用遠(yuǎn)較非諾貝特常見,。 唑類抗真菌藥：氟康唑,、伊曲康唑及伏立康唑均可增加他汀類潛在的毒性。 患者如若正在使用經(jīng) CYP3A4 代謝的藥物,，則應(yīng)選用非 CYP3A4 途徑代謝的他汀類藥物,；或者錯(cuò)開藥物給藥時(shí)間，也不失為減少相互作用發(fā)生率的明智之舉,。 所有他汀類藥物均為妊娠 X 級用藥,，禁用于孕婦。 他汀類藥物多經(jīng)肝臟代謝,，腎臟或糞便排泄,，肝腎功能不全患者使用時(shí)需要引起注意。 表 2. 肝腎功能不全患者使用他汀類藥物的比較 (點(diǎn)擊圖片可查看大圖) |
|
|
