克隆病診斷與治克療

　　【概述】

　　克隆(Crohn)病，又稱局限性回腸炎,、局限性腸炎,、節(jié)段性腸炎和肉芽腫性腸炎，是一種原因不明的腸道炎癥性疾病,。本病和慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎兩者統(tǒng)稱為炎癥性腸病(IBD),。克隆病在整個胃腸道的任何部位均可發(fā)生,，但好發(fā)于末端回腸和右半結(jié)腸,。以腹痛、腹瀉,、腸梗阻為主要癥狀,，且有發(fā)熱、營養(yǎng)障礙等腸外表現(xiàn),。病程多遷延,，常有反復(fù)，不易根治,。

　　【診斷】

　　腹瀉,、腹痛(尤其是慢性)及腹塊應(yīng)考慮克隆病可能，如有腸梗阻,、肛門周圍病變,，更應(yīng)作X線和內(nèi)鏡檢查。急性回腸克隆病易與急性闌尾炎,、急性出血性小腸炎等急腹癥混淆,。本病與潰瘍性結(jié)腸炎有時不易鑒別。近年來統(tǒng)計,，在IBD病例的病理切片中亦有5%～10%病例尚難確定診斷,。已有報道，在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮細針抽吸異常的小腸壁有助于鑒別,。應(yīng)用逆行灌洗結(jié)腸超聲檢查,，有89%克隆病能與潰結(jié)相鑒別,?？寺〔∫膊荒軉渭兏鶕?jù)有無肉芽腫而作出診斷。

　　【治療措施】

　　目前尚乏根治療法,。一般支持療法和對癥治療十分重要,。加強營養(yǎng),、糾正代謝紊亂、改善貧血和低白蛋白血癥,。必要時可輸血,、血漿、白蛋白,、復(fù)方氨基酸,，甚至要素飲食或靜脈內(nèi)全營養(yǎng)。

　　(一)水楊酸偶氮磺胺吡啶(sulfasalazine,，SASP)和5-氨基水楊酸(5-ASA) 適用于慢性期和輕,、中度活動期病人。SASP在結(jié)腸內(nèi)由細菌分解為5-ASA與磺胺吡啶,。后者能引起胃腸道癥狀和白細胞減少,、皮疹和精液異常而導(dǎo)致不育等不良反應(yīng);而前者則是SASP的有效成份，主要是通過抑制前列腺素合成而減輕其炎癥,。治療劑量為4～6g/d,，分4次服用，一般3～4周見效,，待病情緩解后可逐漸減量至維持量1～2g/d,，主張連續(xù)應(yīng)用1～2年。

　　(二)腎上腺皮質(zhì)激素 皮質(zhì)激素的作用為穩(wěn)定溶酶體酶,，減少毛細血管通透性,，抑制化學(xué)趨向性及吞噬作用，并能影響細胞介質(zhì)的免疫反應(yīng),。常用于重癥或暴發(fā)型患者,。治療劑量為強的松40～60mg/d，用藥10～14天,，有75%～90%患者癥狀緩解,，以后可逐漸減量至5～15mg/d，維持2～3個月,，也有主張維持1～2年者,。10%～15%病人在完全停用激素后癥狀可復(fù)發(fā)而需要長期口服強的松10～15mg/d以控制病情，對不能耐受口服者,，可靜滴氫化考的松200～400mg/d或ACTH40～60u/d,，14天后改口服強的松維持。

　　(三)其他藥物 對磺胺藥或腎上腺皮質(zhì)激素治療無效者,，可改用或加用其它免疫抑制劑,，如硫唑嘌呤、6-巰嘌呤(6MP),、環(huán)胞菌素,、FK506等,，也可合用免疫增強劑，如左旋咪唑,、干擾素,、轉(zhuǎn)移因子、卡介苗及免疫球蛋白等;此外,，滅滴靈,、廣譜抗生素、分離的T細胞和單克隆抗體等也可應(yīng)用,，但上述各藥的療效評價不一,。

　　(四)外科手術(shù) 半數(shù)病例早晚需作外科手術(shù)切除病變腸段。5～10年內(nèi)有部分病例可能仍宜再次手術(shù),。

　　緊急手術(shù)指征：①急性小腸梗阻;②并發(fā)中毒性巨結(jié)腸,，保守治療無效者;③急性闌尾炎不能排除者;④急性腸穿孔和嚴重腸出血，保守治療無效者;⑤腸內(nèi)感染灶用抗生素不能控制者,。

　　擇期手術(shù)指征：①內(nèi)科治療效果不佳,，仍有腸梗阻而持續(xù)腹痛者，或一般情況未見改善者;②有嚴重藥物不良反應(yīng);③合并瘺管,、嚴重肛門周圍病變或腹內(nèi)嚴重化膿性病灶者;④疑有癌變者,。

　　手術(shù)方式：①單純病灶切除;②直腸、結(jié)腸或次全結(jié)腸切除術(shù);③回腸造瘺術(shù),。

　　【病因?qū)W】

　　病因尚未明,，可能為多種致病因素的綜合作用，與免疫異常,、感染和遺傳因素似較有關(guān),。

　　(一)免疫 患者的體液免疫和細胞免疫均有異常。半數(shù)以上血中可檢測到結(jié)腸抗體,、循環(huán)免疫復(fù)合體(CIC)以及補體C2,、C4的升高。利用免疫酶標法在病變組織中能表現(xiàn)抗原抗體復(fù)合物和補體C3,?？寺〔』颊叱霈F(xiàn)關(guān)節(jié)痛，也與CIC沉積于局部而引起的損害有關(guān),。組織培養(yǎng)時,，患者的淋巴細胞具有毒性，能殺傷正常結(jié)腸上皮細胞;切除病變的腸段,，細胞毒作用亦隨之消失,。患者的巨噬細胞也有協(xié)同T細胞和抗體介導(dǎo)的細胞毒作用,，攻擊靶細胞而損害組織,。白細胞移動抑制試驗亦呈異常反應(yīng)，說明有細胞介導(dǎo)的遲發(fā)超敏現(xiàn)象;結(jié)核菌素試驗反應(yīng)低下;二硝基氯苯(DNCB)試驗常為陰性,，均支持細胞免疫功能低下,。近年來還發(fā)現(xiàn)某些細胞因子，如IL-1,，2,，4，6,，8,，10，γ干擾素和α腫瘤壞死因子等與炎癥性腸病發(fā)病有關(guān),。如活動性炎癥性腸病患者的血清和粘膜的IL2濃度增高,，應(yīng)用IL2能使病情惡化，而抗IL2受體的抗體能使之改善,。有認為克隆病屬自身免疫性疾病,。

　　(二)感染 應(yīng)用特異性的DNA探針以PCR方法發(fā)現(xiàn)2/3克隆病病人有副結(jié)核分支桿菌(MP)存在，但抗MP治療療效不顯著,，而且此菌也存在于正常人的腸壁,，因此本病與MP感染關(guān)系不肯定，可能與誘導(dǎo)復(fù)發(fā)有關(guān),。此外,，近年來傾向于克隆病與病毒及衣原體感染無關(guān)。

　　(三)遺傳 近年來十分重視遺傳因素,。根據(jù)單卵性和雙卵性雙胎的調(diào)查,，雙生子共患克隆病的遠較潰瘍性結(jié)腸炎為多。北美猶太人患病的較黑人多,，具陽性家族史達10%以上,。家庭成員中同患本病的尚不能完全排除相同環(huán)境、飲食和生活方式對發(fā)病的影響,。近有認為本病患者染色體有不穩(wěn)定現(xiàn)象,。

　　【病理改變】

　　克隆病是貫穿腸壁各層的增殖性炎變，并侵犯腸系膜和局部淋巴結(jié),。病變局限于小腸(主要為未端回腸)和結(jié)腸者各占30%,，二者同時累及的占40%，常為回腸和右半結(jié)腸病變,。Crohn將病理變化分為急性炎癥期,、潰瘍形成期、狹窄期和瘺管形成期(穿孔期),。本病的病變呈節(jié)段分布,，與正常腸段相互間隔,，界限清晰，呈跳躍區(qū)(skip area)的特征,。急性期以腸壁水腫,、炎變?yōu)橹?慢性期腸壁增厚、僵硬,，受累腸管外形呈管狀,，腸管狹窄上端則腸管擴張。粘膜面典型病變有：①潰瘍：早期淺小潰瘍,，后成縱行或橫行的潰瘍,，深入腸壁的縱行潰瘍即形成較為典型的裂溝，沿腸系膜側(cè)分布,。腸壁可有膿腫,。②卵石狀結(jié)節(jié)：由于粘膜下層水腫和細胞浸潤形成的小島突起，加上潰瘍愈合后纖維經(jīng)和疤痕的收縮,，使粘膜表面似卵石狀,。③肉芽腫：肉芽腫由類上皮細胞組成，常伴郎罕細胞,，但無干酪樣變,，有別于結(jié)核病。腸內(nèi)肉芽腫系炎癥刺激的反應(yīng),，并非克隆病獨有;且20%～30%病例并無肉芽腫形成,，故不宜名之為肉芽腫性腸炎。④瘺管和膿腫：腸壁的裂溝實質(zhì)上是貫穿性潰瘍,，使腸管(段)與腸管(段),、腸管(段)與臟器或組織(如膀胱、陰道,、腸系膜或腹膜后組織等)之間發(fā)生粘連和膿腫,，并形成內(nèi)瘺管。腸管(段)如穿透腸壁,，經(jīng)腹壁或肛門周圍組織而通向體外,，即形成外瘺管。

　　【流行病學(xué)】

　　本病分布于世界各地,，國內(nèi)較歐美少見,。近十余年來臨床上已較前多見。據(jù)1950～1982年國內(nèi)文獻報告,，經(jīng)手術(shù)及病理證實的共523例,，而1987～1993年文獻報告625例。男女間無顯著差別。任何年齡均可發(fā)病,，但青,、壯年占半數(shù)以上。

　　【臨床表現(xiàn)】

　　比較多樣,，與腸內(nèi)病變的部位,、范圍、嚴重程度,、病程長短以及有無并發(fā)癥有關(guān),。典型病例多在青年期緩慢起病,，病程常在數(shù)月至數(shù)年以上,。活動期和緩解期長短不一,，相互交替出現(xiàn),，反復(fù)發(fā)作中呈漸進性進展。少數(shù)急性起病,，可有高熱,、毒血癥狀和急腹癥表現(xiàn)，整個病程短促,，腹部癥狀嚴重,，多有嚴重并發(fā)癥。偶有以肛旁周圍膿腫,、瘺管形成或關(guān)節(jié)痛等腸外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀者,，腹部癥狀反不明顯。本病主要有下列表現(xiàn),。

　　(一)腹瀉 常見(70%～90%),。多數(shù)每日大便2～6次，常無膿血或粘液;如直腸受累有里急后重感,。

　　(二)腹痛 常見(50%～90%),。多位于右下腹，與末端回腸病變有關(guān),。餐后腹痛與胃腸反射有關(guān),。腸粘膜下炎癥刺激痛覺感受器，使肌層收縮,，腸壁被牽拉而劇痛,。漿膜受累、腸周圍膿腫,、腸粘連和腸梗阻,、腸穿孔和急性腹膜炎以及中毒性巨結(jié)腸等均能導(dǎo)致腹痛。以急性闌尾克隆病為首發(fā)癥狀的僅占1.8%，但克隆病病程中出現(xiàn)一般急性闌尾炎的可達14%～50%,。

　　(三)發(fā)熱 占5%～40%,。活動性腸道炎癥及組織破壞后毒素的吸收等均能引起發(fā)熱,。一般為中等度熱或低熱,，常間歇出現(xiàn)。急性重癥病例或伴有化膿性并發(fā)癥時,，多可出現(xiàn)高熱,、寒戰(zhàn)等毒血癥狀。

　　(四)腹塊 約1/3病例出現(xiàn)腹塊,，以右下腹和臍周多見,。腸粘連、腸壁和腸系膜增厚,、腸系膜淋巴結(jié)腫大,、內(nèi)瘺形成以及腹內(nèi)膿腫等均可引起腹塊。易與腹腔結(jié)核和腫瘤等混淆,。

　　(五)便血 與潰瘍性結(jié)腸炎相比,，便鮮血者少，量一般不多,。

　　(六)其他表現(xiàn) 有惡心,、嘔吐、納差,、乏力,、消瘦、貧血,、低白蛋白血癥等營養(yǎng)障礙和腸道外表現(xiàn)以及由并發(fā)癥引起的臨床表現(xiàn),。

　　【并發(fā)癥】

　　40%以上病例有程度不等的腸梗阻，且可反復(fù)發(fā)生,。急性腸穿孔占10%～40%,。肛門區(qū)和直腸病變、瘺管,、中毒性巨結(jié)腸和癌變等,，國內(nèi)相對少見?？寺〔】沙霈F(xiàn)下列諸多腸外或全身性病情：關(guān)節(jié)痛(炎),、口皰性潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑,、壞疽性膿皮病,、炎癥性眼病、慢性活動性肝炎、脂肪肝,、膽石病,、硬化性膽管炎和膽管周圍炎、腎結(jié)石,、血栓性靜脈炎,、強直性脊椎炎、血管炎,、白塞病,、淀粉樣變性、骨質(zhì)疏松和杵狀指等;年幼時患病的可有生長受阻表現(xiàn),。

　　【輔助檢查】

　　(一)血象等檢查 白細胞常增高;紅細胞及血紅蛋白有不同程度的降低,，與失血、骨髓抑制以及鐵,、葉酸和維生素B12等吸收減少有關(guān),。血球壓積下降;血沉增快,。

　　(二)糞便檢查 可見紅,、白細胞;隱血試驗可陽性。

　　(三)血生化檢查 α1和α2-球蛋白增高,，血內(nèi)糖蛋白上升,，粘蛋白增加，白蛋白降低,。血清鉀,、鈉、鈣,、鎂等可下降,。血漿凝血酶原時間延長。血清溶菌酶水平上升,，與巨噬細胞被破壞后釋出該酶有關(guān),。

　　(四)腸吸收功能試驗 因小腸病變而作廣泛腸切除術(shù)或伴有吸收不良者，宜進一步了解小腸功能(詳見“吸收不良綜合征”),。

　　X線檢查

　　胃腸道鋇餐造影能了解末端回腸或其他小腸的病變和范圍,。其表現(xiàn)有胃腸道的炎性病變，如裂隙狀潰瘍,、鵝卵石征,、假息肉、單發(fā)或多發(fā)性狹窄,、瘺管形成等,，病變呈節(jié)段性分布。鋇劑灌腸有助于結(jié)腸病變的診斷，氣鋇雙重造影可提高診斷率,。X線腹部平片可見腸袢擴張和腸外塊影,。

　　內(nèi)鏡和活組織檢查

　　內(nèi)鏡檢查和粘膜活檢有助于發(fā)現(xiàn)微小和各期病變，如粘膜充血,、水腫,、潰瘍、腸腔狹窄,、假息肉形成以及卵石狀的粘膜相,。病變呈跳躍式分布。經(jīng)口作小腸粘膜活檢對確診十二指腸和高位空腸的克隆病有重要意義,。

　　【鑒別診斷】

　　診斷本病時應(yīng)排除其他腸道感染和病變,、血管病變和腫瘤等，如細菌性痢疾,、阿米巴痢疾,、腸結(jié)核、血吸蟲病,，以及由其他病因引起的腸炎,、結(jié)腸癌、小腸淋巴瘤,、肉瘤,、類癌、慢性腸道真菌感染,、腸型白塞病,。

　　【預(yù)后】

　　本病多為慢性漸進型，雖可自行緩解,，多有反復(fù),。絕大多數(shù)患者經(jīng)相應(yīng)治療后，可獲得某種程度的康復(fù),。發(fā)病15年后約半數(shù)尚能生存,。急性重癥病例常有嚴重毒血癥和并發(fā)癥，預(yù)后較差,，近期死亡率為3%～10%左右,。近年來發(fā)現(xiàn)克隆病的癌變率也較高。