來源：楊忠心理健康工作室

　　在臨床實踐中,，妊娠期女性患精神障礙常造成治療上的困難,。理論上，妊娠期間不應(yīng)服用任何藥物,，因藥物有可能對胎兒產(chǎn)生不良影響,。但不用藥物治療，精神障礙又會對母親,、家庭產(chǎn)生不良影響,，進而對胎兒產(chǎn)生不良影響。這就要求醫(yī)生要了解常用精神藥物的生殖安全性，在治療時綜合考慮,，既要考慮精神疾病對母親,、胎兒、家庭的潛在影響,，又要評價藥物對胎兒,、母親的潛在影響。避害趨利,，選擇風(fēng)險最小的治療方式,。

　　由于在孕婦身上試驗藥物對胎兒的影響是不道德的，所以藥物的生殖安全性資料主要來自于藥物上市后的監(jiān)測,、回顧性病例報道和病例分析,。少數(shù)資料來自于回顧性或前瞻性妊娠登記和病例對照研究。由于研究的群體,、病例數(shù),、研究方法不同，造成有些研究結(jié)果相互矛盾,。在正常群體中,，各種先天性畸形也有一定的發(fā)生率,。要證明一種藥物與先天性畸形無關(guān),，需要大樣本被試作對照研究，要耗費大量的人力,、財力和時間,，也造成研究困難。這種研究領(lǐng)域的不確定性,，使得制藥廠家在藥物說明書中一般建議孕婦和哺乳期女性禁用或慎用,，根本不能為醫(yī)生用藥提供有幫助的指導(dǎo)意見。為了給妊娠期用藥提供參考,，美國,，澳大利亞等國分別建立了妊娠期藥物使用的分級系統(tǒng)．為妊娠期用藥提供一般性的指導(dǎo)。如下：

　　美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）制定的妊娠期藥物安全性分級

　　美國FDA將藥物對胎兒的危害風(fēng)險分為A,、B,、C、D,、X五個等級,。

　　A級：在孕婦身上進行的恰當(dāng)?shù)摹⒘己玫膶φ昭芯匡@示,，胎兒發(fā)生異常的風(fēng)險沒有增加,。

　　B級：動物研究顯示對胎兒無害，但缺少在孕婦身上進行的恰當(dāng)?shù)摹⒘己玫膶φ昭芯?；或者,，動物研究顯示對胎兒有不良效應(yīng)，但在孕婦身上進行的恰當(dāng)?shù)?、良好的對照研究沒有發(fā)現(xiàn)對胎兒有害,。

　　C級：動物研究顯示有不良效應(yīng)，但缺少在孕婦身上進行的,，恰當(dāng)?shù)?、良好的對照研究；或者,，沒做動物研究,，也沒有在孕婦身上進行的恰當(dāng)?shù)摹⒘己玫膶φ昭芯俊?/span>

　　D級：在孕婦身上進行的恰當(dāng)?shù)?、良好的對照研究或觀察性研究均顯示對胎兒有害,，但治療益處大于潛在的危害。

　　X級：在動物或人類進行的恰當(dāng)?shù)?、良好的對照研究或觀察性研究均明確證明對胎兒有害,。對孕婦或即將懷孕的女性禁用。

　　目前的5級標(biāo)注法對指導(dǎo)用藥起到了一定的作用,，但有可能誤導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員和患者認(rèn)為,，藥物標(biāo)注從A依次到X，其損害風(fēng)險也依次增加,。但實際并非如此,。因為C、D,、X三級是基于風(fēng)險與效益的比較,，C級或D級藥物擁有的損害風(fēng)險可能與X級藥物相同。另外,，藥物有害的證據(jù)是來自于人類試驗還是來自于動物實驗,，其發(fā)生的頻率、嚴(yán)重程度以及是否有發(fā)育毒性,，此種分類標(biāo)注辦法均不能反映,。而且，這種分級系統(tǒng)對新的研究結(jié)果不能及時反映,，對結(jié)論不一致的情況也難以說明,。由于缺少研究證據(jù)，大部分精神藥物被歸為C級,，在妊娠期是否使用還是要依靠醫(yī)生,、患者或家屬權(quán)衡,。鑒于此種分級存有弊端，美國FDA于2008年5月發(fā)布了新的解決方案,，目前尚在征求意見修改階段,。

　　常用精神藥物安全性美國FDA分級：

　　抗癲癇藥：卡馬西平、苯巴比妥,、苯妥英鈉,、丙戊酸鈉均為D級。拉莫三嗪,、加巴噴丁,、奧卡西平、托吡酯,、噻加賓均為C級,。

　　碳酸鋰D級。

　　抗抑郁藥：阿米替林,、丙米嗪,、帕羅西汀均為D級。多塞平,、氯米帕明,、氟西汀、舍曲林,、西酞普蘭,、氟伏沙明、米塔扎平,、曲唑酮,、文拉法辛,、安非他酮,、度洛西汀均為C級。

　　抗精神病藥：氯丙嗪,、奮乃靜,、氟哌啶醇、利培酮,、奧氪平,、奎硫平、齊拉西酮,、阿立哌唑均為C級,，氯氮平B級。用于治療抗精神病藥不良反應(yīng)的藥物,，苯海索,、普萘洛爾均為C級,。

　　抗焦慮藥、催眠藥：艾司唑侖,、三唑侖均為X級,。阿普唑侖、氯硝西泮,、地西泮,、勞拉西泮均為D級。扎來普隆C級,。唑吡坦B級,。

　　治療癡呆藥：安理申、艾斯能,，都是孕C,。

　　在妊娠期是否使用精神藥物及如何使用，對醫(yī)生而言,，涉及復(fù)雜的臨床,、道德問題，以及潛在的法律后果,，需要認(rèn)真斟酌,。以下內(nèi)容從臨床方面考慮，針對常見問題介紹目前臨床研究結(jié)果,，供在臨床決策時參考,。

　　一、妊娠期使用精神藥物的風(fēng)險

　　女性在妊娠期和產(chǎn)后發(fā)生精神障礙,，需使用藥物治療時,，一般有四個方面的問題：①妊娠造成精神疾病過程發(fā)生變化，需調(diào)整治療方案,?！?qū)δ赣H的精神疾病治療有效的藥物，有可能損害胎兒,。③妊娠期母親服藥治療,，胎兒出生后可能出現(xiàn)中毒或戒斷癥狀，所以在臨產(chǎn)前需提前減藥,。④大部分精神藥物能被分泌到乳汁中,，對哺乳期嬰兒產(chǎn)生潛在的影響。四個方面中,，首要問題是評價藥物對胎兒的潛在影響,，選擇對胎兒損害最小的藥物。只有在確定了哪些藥物能用,，哪些藥物慎用,，哪些藥物盡量不用之后,，才能根據(jù)精神癥狀的變化調(diào)整用藥；根據(jù)藥物效應(yīng)的變化調(diào)整劑量,；根據(jù)臨產(chǎn)期提前減少藥量,。

　　一般情況下，妊娠期用藥對胎兒產(chǎn)生的可能危害有：流產(chǎn),，死產(chǎn),，早產(chǎn)，各種畸形,，器官功能障礙,，生長發(fā)育遲緩，新生兒中毒或戒斷癥狀,，長期神經(jīng)發(fā)育效應(yīng)（行為神經(jīng)毒性）,。在胚胎前期(0——14天)，藥物若產(chǎn)生危害,，一般導(dǎo)致孕體死亡,。在胚胎期（妊娠3——8周），主要的器官系繞和軀體特征形成,。藥物若產(chǎn)生危害,，可造成各種畸形。在胎兒期（9周——出生）,，各器官生長,、功能發(fā)育，藥物可引起生長遲緩,，結(jié)構(gòu)異常,，器官功能障礙。神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)發(fā)育開始于妊娠16——18天,，神經(jīng)管在妊娠第4周末閉合,。單一的心臟管在第22天形成，房間隔和室間隔在27——37天形成,，瓣膜在35天形成,。妊娠早期使用鋰鹽、丙戊酸鈉或卡馬西平,，要特別關(guān)注對神經(jīng)系統(tǒng)和心臟的影響。

　　二,、常用精神藥物孕期危害風(fēng)險

　?。ㄒ唬┛拱d癇藥

　　妊娠期間使用抗癲癇藥物，胎兒先天性畸形發(fā)生率比正常群體高2——3倍,，即使在控制了疾病效應(yīng)后,，胎兒先天性畸形發(fā)生率仍高于正常群體,。在研究較多的抗癲癇藥中，致畸風(fēng)險最高的是丙戊酸鈉,。其次按由高到低的順序是苯妥英鈉,，苯巴比妥，卡馬西平,。拉莫三嗪致畸風(fēng)險較小,。治療劑量越高，致畸風(fēng)險越大,。合并使用抗癲癇藥,，致畸風(fēng)險增加。新型抗癲癇藥因臨床使用時間較短,，尚有待于進一步研究,。

　　抗癲癇藥引起的主要先天性畸形類型有：各種顱面部的畸形，手指和足趾發(fā)育異常,，心臟缺損,，神經(jīng)管缺損，生長發(fā)育遲緩,，小頭,，認(rèn)知發(fā)育受損。其中神經(jīng)管缺損在正常群體中的發(fā)生率僅為0.03%,，服用卡馬西平使其發(fā)生率上升為0.5%,，而服用丙戊酸鈉則使其發(fā)生率上升為3.8%；此種致畸效應(yīng)也與給藥劑量相關(guān),，兩種藥物合用,，其風(fēng)險相加。神經(jīng)管缺損的病理機制可能與抗癲癇藥干擾葉酸合成有關(guān),。近來已有臨床指導(dǎo)建議,，妊娠期早期服用丙戊酸鈉或卡馬西平的女性，每天服用5mg葉酸,。妊娠期服用丙戊酸鈉還可導(dǎo)致兒童遠(yuǎn)期認(rèn)知功能受損,，表現(xiàn)為言語智商降低。

　　妊娠后期服用較大劑量卡馬西平,，因其有酶誘導(dǎo)作用,，可加速維生素K代謝，導(dǎo)致胎兒維生素K不足,，出生后需補充維生素K,。妊娠后期服用較大劑量的丙戊酸鈉和卡馬西平，新生兒出生后可出現(xiàn)中毒或戒斷癥狀,。已報道的癥狀有：興奮,，呼吸抑制,，呼吸暫停，溫度調(diào)節(jié)受損,，低血糖,，中毒性肝臟損害。癥狀可持續(xù)24——48小時,。

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　　妊娠期服用鋰鹽對胎兒也有致畸效應(yīng)，主要是心臟方面的異常,。妊娠早期服鋰鹽,，胎兒心臟異常的發(fā)生率約為正常群體的10倍。其中嚴(yán)重的是三尖瓣下移至右室壁畸形(Ebstein異常),，發(fā)生率約為0.l%,。在妊娠16——18周期間使用高分辨率超聲檢查可發(fā)現(xiàn)大部分較嚴(yán)重的心臟異常。在妊娠前3個月服用鋰鹽者應(yīng)盡早檢查,。妊娠后期繼續(xù)服鋰鹽治療,，新生兒可出現(xiàn)類似于成人不良反應(yīng)的并發(fā)癥，已報道的癥狀有甲狀腺腫伴甲狀腺功能減退，心律失常，肌張力低,。

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　　研究較多的是三環(huán)類抗抑郁藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,。已發(fā)現(xiàn)氯米帕明和帕羅西汀有類似致畸作用，妊娠期服用引起胎兒心臟異常，主要是虜間隔和室間隔缺損，發(fā)生率約為正常群體的2倍,。未發(fā)現(xiàn)其他三環(huán)類抗抑郁藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑有明顯致畸作用。其他新型抗抑郁藥因問世較晚,，尚有待于積累研究資料,。

　　妊娠20周后服用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，新生兒出現(xiàn)持續(xù)肺動脈高壓的風(fēng)險增加約6倍,，其發(fā)生率為0.6%——1.2%,。妊娠后期服用三環(huán)類抗抑郁藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，均可引起新生兒戒斷癥狀,。其表現(xiàn)有：震顫,，顫抖，肌張力升高,，易激惹,，過分哭鬧，睡眠差,，進食差,。癥狀一般在2周內(nèi)消失。

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　　第一代抗精神病藥在臨床上已使用50余年,，尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的致畸作用。常用的氯丙嗪,、奮乃靜,、氟哌啶醇潛在的致畸性更是有限。第二代抗精神病藥雖研究資料不多,，也沒有發(fā)現(xiàn)明顯致畸現(xiàn)象,。但妊娠后期服用高技價第一代抗精神病藥，嬰兒出生后可出現(xiàn)錐體外系反應(yīng),，肌張力高,，不安，哭鬧,，吸吮吞咽功能差,。

　　（五）苯二氯草類抗焦慮藥

　　早期研究發(fā)現(xiàn),，妊娠期前3個月服用苯二氮卓類抗焦慮藥有致畸性,，主要是增加唇、腭裂風(fēng)險,。后來的研究又顯示,，該類藥物的致畸作用不明顯。妊娠期服用此類藥對出生后嬰兒的神經(jīng)行為發(fā)育效應(yīng),，研究結(jié)果也不一致,，但動物實驗表明此類藥物可影響學(xué)習(xí)和記憶功能發(fā)育，

　　妊娠后期至出生前持續(xù)服用苯二氮卓類藥物,，新生兒可出現(xiàn)松弛嬰兒綜合征,，主要癥狀有：鎮(zhèn)靜，肌張力低,，吸吮困難,，呼吸暫停，發(fā)紺,，低體溫,。也可出現(xiàn)嬰兒戒斷癥狀，如肌張力高,，反射增強,，不安，睡眠障礙，震顫,。

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　　精神藥物中，抗精神病藥致畸風(fēng)險最小,，抗癲癇藥致畸風(fēng)險較大,。常用于治療雙相情感障礙的藥物中，丙戊酸鈉致畸風(fēng)險最高,，其次是卡馬西平,，再其次是鋰鹽，抗精神病藥致畸風(fēng)險最低,。常用于治療抑郁,、焦慮的藥物中，抗抑郁藥總體安全性優(yōu)于苯二氨革類抗焦慮藥,，但帕羅西汀和氯米帕明除外,。

　　三、一般性建議

　　1．妊娠期精神障礙較輕者,，能考慮非藥物治療方式的,，在疾病不會加重的前提下，盡量選擇非藥物性治療,。

　　2．妊娠期精神障礙較重者,，對母親、胎兒,、家庭潛在危害較大,，若無其他合適的非藥物治療方法，應(yīng)選擇藥物治療,。

　　3．對生育期,、有懷孕可能的患者，要提前考慮,。選擇藥物時,，首先選擇對胎兒危害較小的藥物。

　　4．在藥物治療過程中未及時考慮,，發(fā)生服用高致畸風(fēng)險藥物時懷孕,，不急于終止妊娠?？蓽p少用藥品種,，減少給藥劑量或調(diào)整用藥品種，及早做超聲檢查,。根據(jù)檢查結(jié)果確定是否終止妊娠,。

　　5．在妊娠期間持續(xù)用藥者,，在臨產(chǎn)前期應(yīng)逐漸減少給藥劑量，待產(chǎn)后再逐漸恢復(fù)原治療量,。

　　6．哺乳期需繼續(xù)用藥治療者,，鑒于：①現(xiàn)有的精神藥物均能分泌到乳汁中，只是在量上有所不同,；②精神藥物不論量多量少,，對嬰兒發(fā)育均無益處,，而不良效應(yīng)目前均不能排除,；③患病及服藥治療，均會影響母親對胎兒的照護質(zhì)量,；④與妊娠期不同,，嬰兒期人工喂養(yǎng)可以替代母乳喂養(yǎng)。所以,，母乳喂養(yǎng)雖好,，但綜合比較，服藥期間以不用母乳喂養(yǎng)為好,。應(yīng)與患者及家屬充分溝通,，講明利弊，由患者及家屬最終作出選擇,。