廣東省人民醫(yī)院 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 廣東省肺癌研究所 吳一龍

話說(shuō)這針對(duì)EGFR突變的靶向治療,，改變了晚期肺癌的治療格局，但醫(yī)生的心頭之痛和患者的心頭之懼,，就是無(wú)法避免的耐藥的發(fā)生,。直至2013年，克洛維斯（CLOVIS）公司的CO1686驚鴻一瞥,，而2014年阿斯利康的AZD9291又橫空出世,，與CO1686同時(shí)報(bào)道了早期試驗(yàn)結(jié)果，一時(shí)間頓見彩虹,，T790M耐藥頑疾似乎有了克服之道,。之后這兩年在ASCO年會(huì)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，你唱罷我登臺(tái),，二者幾乎成了這兩大藥物較勁的舞臺(tái),。去年CO1686更報(bào)出了大于12個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期，并搶先進(jìn)入美國(guó)FDA的快速審批通道,，一時(shí)風(fēng)頭無(wú)二,，聲勢(shì)似乎壓過(guò)了AZD9291,。這AZD9291也不是好惹的貨，稍后也獲得FDA的青睞,。更為出彩的是,，兩篇相關(guān)論文同登今年4月份的臨床醫(yī)學(xué)最高殿堂——《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

在今年的ASCO大會(huì)上,，雙方各出奇兵,，AZD9291排出一線治療之陣勢(shì)，97%的疾病控制率,，中位PFS可觀,，治療時(shí)間至少超過(guò)9個(gè)月；而CO1686則祭出血液檢測(cè)的猩紅大旗,，信誓旦旦地說(shuō),，對(duì)于耐藥的患者，血液檢測(cè)更能反映全貌,，不似組織檢查可能存在的以偏概全的問(wèn)題,。看來(lái),，兩個(gè)藥物在攻城掠陣的爭(zhēng)霸中又各下一城,，戰(zhàn)斗真的是白熱化了。

但明眼人卻可看出,，這AZD9291后勁似乎更足,，在有效率、PFS,、毒性上穩(wěn)扎穩(wěn)打,，逐步向前。而CO1686的PFS,，從去年的大于12個(gè)月,，跌到今年的8個(gè)月，落后于AZD9291,，更令人討厭的是高血糖毒性如魅相隨,，盡管可控，但也讓患者尤其是合并糖尿病的患者退避三舍了,。

為什么這AZD9291能后來(lái)居上,？阿斯利康手中是否有“挷仙索”？背后的原因是什么,？這可要從方案的運(yùn)籌帷幄來(lái)談起,。CO1686因循守舊，采用的是3+3的劑量爬坡模式,，選準(zhǔn)劑量后才擴(kuò)充病例,，這可是一個(gè)耗時(shí)耗力的“長(zhǎng)綿活”。但阿斯利康則不然,，他們已有多年沒有成功的臨床試驗(yàn)了,，因此卯足了勁頭出奇兵，將Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)因素融匯到這項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)中,，每個(gè)劑量級(jí)如果能安全取敵之首級(jí),，則大部隊(duì)跟進(jìn)，而先頭部隊(duì)繼續(xù)探索前行,。于是乎,，短期內(nèi)匯集了大量的病例，安全性和有效性了然于胸,，決策從容,，后勁十足?？磥?lái),，多年的失敗不是壞事情，知恥而后勇,，這個(gè)差點(diǎn)被輝瑞吞掉的快倒下的巨人又雄起,，依愚之見，在腫瘤藥物的研發(fā)上,，阿斯利康絕不遜色于輝瑞,，甚至勝于輝瑞。

EGFR突變耐藥變成了一塊大肥肉,，當(dāng)然這市場(chǎng)還有不少覬覦者,，去年韓國(guó)殺出來(lái)一個(gè)HM61713，在這兩個(gè)巨人身上撓了一個(gè)癢,，今年又多了兩個(gè)：諾華的EGF816和日本的ASP8273也加入了戰(zhàn)團(tuán),，這小小的EGFR耐藥領(lǐng)地，頓成兵家必爭(zhēng)之地,，轟轟烈烈進(jìn)入了戰(zhàn)國(guó)時(shí)代了,，但這兩家后來(lái)者要憾動(dòng)之前的巨人，談何容易,。

諸位看官,，這歐美戰(zhàn)場(chǎng)硝煙彌漫，怎么中國(guó)卻是靜悄悄,？2013年CLOVIS曾邀請(qǐng)筆者參加全球“神仙會(huì)”,，探討CO1686的全球發(fā)展策略，其首席運(yùn)營(yíng)官對(duì)我顧左右而言他，在追問(wèn)之下無(wú)奈道出實(shí)情——沒錢支撐,，全副身家投擲在歐美,，包括一些審批程序簡(jiǎn)單（當(dāng)然成本也低）的亞洲國(guó)家，對(duì)中國(guó)這一龐然大物和官僚冗長(zhǎng)的審批體系望而卻步,。阿斯利康則不然,，借助他們?cè)谥袊?guó)經(jīng)營(yíng)多年的底氣，調(diào)兵遣將,，全面出擊,，從二線到一線，從輔助到記名慈善,，只等CFDA的令旗一揮,，這頭獅子就要發(fā)出驚天動(dòng)地的獅子吼了?？磥?lái),，中國(guó)大陸似乎是AZD9291獨(dú)家的天下了。但是,，也不要高興得太早,，中國(guó)本土也出了一個(gè)T790M抑制劑——avitinib，這初生牛犢能否挑戰(zhàn)威風(fēng)凜凜的雄獅,，只能拭目以待了,。

馬克思,、恩格斯兩位共產(chǎn)主義老前輩在《資本論》中有一個(gè)觀點(diǎn)——資本主義總是貪婪的,。我覺得，把他們的意思改為“盈利性企業(yè)總是貪婪的”也十分貼切,。

話說(shuō)這EGFR突變及其抑制劑的故事,，就是演繹著現(xiàn)代化企業(yè)不知不覺中顯示出來(lái)的“貪婪”一面。

在今年的ASCO大會(huì)上,，法國(guó)Gustave Roussy癌癥中心年輕有為的教授Soria,，報(bào)道了第二代EGFR靶向藥物阿法替尼（afatinib）在鱗癌中的研究——LUX-LUNG 8的結(jié)果。這是一項(xiàng)巨型的臨床試驗(yàn),，入組了近800名患者,，每一組都是390多人。結(jié)果顯示,，和厄洛替尼比較,，阿法替尼將中位PFS期從1.9個(gè)月延長(zhǎng)到2.6個(gè)月,總生存（OS）期從6.8個(gè)月延長(zhǎng)到7.9個(gè)月。盡管從統(tǒng)計(jì)學(xué)上看這一差異有意義,，但不知諸君讀后有什么感覺,？反正我是如鯁在喉不吐不快：這算什么結(jié)果,，純粹就是一項(xiàng)數(shù)學(xué)游戲，哪里有什么臨床意義,？,！

一項(xiàng)臨床研究的設(shè)計(jì)，必須要先知先覺,，那才叫“高手”,。LUX-LUNG 8啟動(dòng)之前的2010年,，討論是否開展鱗癌的研究時(shí),，筆者就表示了強(qiáng)烈的反對(duì)意見。但那時(shí)主張派的兩點(diǎn)理由立足了腳跟：NCCN指南上靶向藥物厄洛替尼可用于二,、三線的鱗癌治療,，作為二代的阿法替尼，有信心可勝出一代的厄洛替尼,。筆者反對(duì)無(wú)效,，只好不參與，冷眼作壁上觀,。歷史的發(fā)展印證了筆者朦朧中的感覺,，2013年的3項(xiàng)針對(duì)EGFR野生型患者的研究，基本否定了EGFR抑制劑在野生型腺癌中的應(yīng)用,；接著,，美國(guó)幾大學(xué)會(huì)包括大名鼎鼎的ASCO推出了明智選擇，其中一條就是——不要在沒有突變的癌癥患者中使用靶向藥物,。在今年的評(píng)述環(huán)節(jié),，針對(duì)這一結(jié)果，美國(guó)紐約紀(jì)念Sloan Kettering癌癥中心的Riely直言不諱：“反正我是不會(huì)將EGFR抑制劑用于鱗癌的”,，他甚至說(shuō),，“拜托了，請(qǐng)不要在野生型腺癌或鱗癌的臨床試驗(yàn)中采用厄洛替尼作為參照藥物了”,。

靶向藥物用于非靶癌癥,，引發(fā)了多少試驗(yàn)慘劇：去年的MetMab和ARQ197,慘不忍睹,今年的LUX-LUNG 8和cabozantinib,，勝之不武,。追根尋源，始作俑者應(yīng)為BR.21,。這一發(fā)表于2005年的厄洛替尼與安慰劑比較的經(jīng)典研究,，PFS期為2.2個(gè)月對(duì)1.8個(gè)月，OS比安慰劑延長(zhǎng)了2個(gè)月（6.7個(gè)月對(duì)4.7個(gè)月）,?；谶@一研究,，在幾乎沒有對(duì)手、也不太清楚EGFR突變與EGFR抑制劑療效關(guān)系的情況下,，“山中無(wú)老虎麻雀為王”,，厄洛替尼成為所有肺癌二、三線的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇之一,，這應(yīng)屬情有可原,。但請(qǐng)君注意，10年了,，時(shí)過(guò)境遷,，今天我們已很清楚地了解到EGFR抑制劑的工作原理，那老黃歷就抱不得了,。

回到本文的開頭,，如何解釋“貪婪”兩字？利字當(dāng)頭,，擁有者當(dāng)然喜歡他們的藥物能用于所有的患者,，盡管明知獲益極少還要力推。這就是那么多的廠家,，喜歡All Comer而不喜歡靶向選擇,，喜歡一線使用而不喜歡隨別人后的原因了，這也是目前還有那么多的靶向藥物甚至包括大熱的check-point抑制劑擠破頭顱也要試驗(yàn)所有人群,，而一旦獲得了適應(yīng)證,，就不愿意細(xì)分人群繼續(xù)深入研究的主要原因。

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