【食藥監(jiān)緊急通告生脈注射液】

        2015 年4月24日，國(guó)家食藥監(jiān)通告江蘇蘇中藥業(yè)的生脈注射液質(zhì)量問(wèn)題：在廣東省發(fā)生不良事件,，個(gè)別患者用藥后出現(xiàn)寒戰(zhàn),、發(fā)熱癥狀。經(jīng)廣東省食品藥品檢驗(yàn)所檢 驗(yàn),，該批次藥品熱原不符合規(guī)定,。江蘇食藥監(jiān)已采取對(duì)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查、監(jiān)督企業(yè)暫停該品種生產(chǎn)和銷售,、召回問(wèn)題批次藥品,、徹查藥品質(zhì)量問(wèn)題原因等措施。同 時(shí),，組織對(duì)該企業(yè)同一生產(chǎn)周期相關(guān)批次藥品進(jìn)行檢驗(yàn),，擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估范圍。問(wèn)題批次生脈注射液總計(jì)37638支,，在各省市的銷售支數(shù)如下圖,，據(jù)反饋報(bào)道，大 部分已使用,。[1 ]  

        【生脈注射液說(shuō)明書(shū)】

        【成份】:紅參,、麥冬、五味子,。 [2 ]

        【適應(yīng)癥】:益氣養(yǎng)陰,，復(fù)脈固脫。用于氣陰兩虧,，脈虛欲脫的心悸,、氣短、四肢厥冷,、汗出,、脈欲絕及心肌梗塞、心源性休克,、感染性休克等具有上述證候者。

        【用法用量】:靜脈滴注：一次25-60ml,，用5%葡萄糖注射液250-500ml稀釋后使用,，或遵醫(yī)囑,。

        【不良反應(yīng)】:臨床報(bào)道有患者用藥后產(chǎn)生局部皮疹、藥物熱等,，另外還有失眠,、潮紅、多汗,、寒戰(zhàn),、心悸、靜脈炎,、甚至過(guò)敏性休克的病例報(bào)告,。

        【禁忌】:對(duì)本品過(guò)敏者禁用。

        【注意事項(xiàng)】:1.本品是純中藥制劑,，有效成份較多,，保存不當(dāng)，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量,。所以使用前必須對(duì)光檢查,，發(fā)現(xiàn)藥液出現(xiàn)混濁、沉淀,、變色,、漏氣、變質(zhì)等現(xiàn)象時(shí)不能使用,。

        2.對(duì)本類藥物有不良反應(yīng)病史或有其他藥物過(guò)敏史者慎用,。

        【生脈注射液如何煉成？】

        大多數(shù)中藥注射液發(fā)明于文革年代,，有幾個(gè)原因：一來(lái)是當(dāng)時(shí)確實(shí)是欠缺現(xiàn)代藥,；二來(lái)領(lǐng)袖說(shuō)，中醫(yī)是中國(guó)對(duì)世界的貢獻(xiàn),，中西醫(yī)要結(jié)合,；三來(lái)草藥不頂用啊，因此 “人有多大膽,，地有多大產(chǎn)”的英雄們本著為了把“慢郎中”變成“快郎中”的心情,，將中藥制成針劑。當(dāng)時(shí)公社級(jí),，甚至大隊(duì)級(jí)衛(wèi)生室都有自制中藥注射液,。生脈 注射液就是上世紀(jì)七十年代初由古方“生脈散”制成針劑的。

        “生脈散”藥方一般認(rèn)為出自金代李東垣《內(nèi)外傷辨》：“以人參之甘補(bǔ)氣,，麥門(mén)冬苦寒瀉熱,，補(bǔ)水之源，五味子之酸,，清肅燥金,，名曰生脈散,。孫真人云：五月常服五味子，以補(bǔ)五臟之氣,，亦此意也,。”

        后世越傳越神奇,，有君臣佐使配伍說(shuō)法：人參甘溫,，益元?dú)猓a(bǔ)肺氣,，生津液,，是為君藥。麥門(mén)冬甘寒養(yǎng)陰清熱,，潤(rùn)肺生津,，用以為臣。五味子酸溫,，斂肺止汗,，生津 止渴，為佐藥,。三藥合用,，一補(bǔ)一潤(rùn)一斂，益氣養(yǎng)陰,，生津止渴,，斂陰止汗，使氣復(fù)津生,，汗止陰存,，氣充脈復(fù)，故名“生脈”,?！夺t(yī)方集解》說(shuō)：“人有將死脈絕 者，服此能復(fù)生之,，其功甚大,。”至于久咳肺傷,，氣陰兩虛證,，取其益氣養(yǎng)陰，斂肺止咳,，令氣陰兩復(fù),，肺潤(rùn)津生，諸癥可平。

        1970年代初,，當(dāng) 時(shí)一些機(jī)療單位將“生脈散”自制成針劑,，采用 “水提醇沉法”，即將藥材熬成煎煮液,，加入乙醇，一些雜質(zhì)在一定醇濃度下的溶解度下降,，去除雜質(zhì),。下圖就是當(dāng)時(shí)生脈注射液制備工藝示意圖，對(duì)照衛(wèi)生部部頒 標(biāo)準(zhǔn)描述的工藝,，基本一致,。制程中用活性碳煮沸就是為了吸附藥液中熱原，但該法對(duì)內(nèi)毒素的去除率無(wú)法保證,。[2 ] [3 ]

        【什么是熱原,？】

        這次食藥監(jiān)通報(bào)明確指出，該批次生脈注射液“熱原不符合規(guī)定”,。

        熱原指能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì),。中藥注射液中 “熱原”主要指細(xì)菌性熱原，是某些細(xì)菌的代謝產(chǎn)物,、細(xì)菌尸體及內(nèi)毒素,。熱原通常是磷脂多醇與蛋白質(zhì)結(jié)合而成的復(fù)合物。磷脂多醇是復(fù)合物的活性中心,，致熱作 用最強(qiáng),，其化學(xué)組成因菌種不同而有所差異，分子量越大致熱作用越強(qiáng),。

        中藥注射劑中含有熱原量達(dá)1μg /kg 就可引起人體不良反應(yīng),，主要為發(fā)熱，發(fā)熱反應(yīng)通常在注入1 小時(shí)后出現(xiàn),，熱原的存在對(duì)供靜脈注射用的中藥注射劑臨床使用危險(xiǎn)性很大,，隨注射劑注入人體后，產(chǎn)生的反應(yīng)有的發(fā)冷,、發(fā)熱,、顫栗、惡心嘔吐,、體溫上升等,，嚴(yán) 重的甚至危及人的生命。

        熱原可以通過(guò)原料,、溶劑,、容器具帶入，制備過(guò)程中污染，滅菌不徹底或包裝不嚴(yán)也產(chǎn)生熱原,。原料帶入是主要,，中藥注射 劑的原料是各種草藥，來(lái)源復(fù)雜,，質(zhì)量不保證,，包裝不好，貯存時(shí)間太長(zhǎng),，受污染等都會(huì)產(chǎn)生熱原,。熱原具有耐熱性、濾過(guò)性,、水溶性,、不揮發(fā)性、吸附性,，能被強(qiáng) 酸,、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑及超聲波破壞等特點(diǎn),。在注射劑通常滅菌的條件下,，往往不足以破壞熱原，因此藥品生產(chǎn)中必須保證防止熱原污染和污染之后如何設(shè)法除去熱 原,。[4 ] 為了控制中藥注射液不良反應(yīng)率,，《中國(guó)藥典》后來(lái)規(guī)定需要采用家兔熱原檢測(cè)法進(jìn)行注射擊劑熱原安全性檢查。

        【2012 年CFDA對(duì)生脈注射液不良通報(bào)】

        生脈注射液在2007年即列為國(guó)家食藥監(jiān)“中藥注射劑高風(fēng)險(xiǎn)品種名單”,； 2012年名列中藥注射劑類不良反應(yīng)數(shù)第7位,；2013年名列第9位。[5 ] [6 ]

        2012年01月10日,，國(guó)家食藥監(jiān)發(fā)布過(guò)《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》,提示關(guān)注生脈注射液引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的問(wèn)題,。2004年1月1日至2011年9月30日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)共收到生脈注射液嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告508例,，具體表現(xiàn)如下：

        【全身性損害】約占 53.2%,，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn),、過(guò)敏性休克,、過(guò)敏樣反應(yīng)等；過(guò)敏反應(yīng)臨床主要表現(xiàn)為：過(guò)敏性休克,、嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng),、呼吸困難、喉水腫,、剝脫性皮炎等,，其中過(guò)敏性休克90例,，嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)的89例，兩者共計(jì)179例,，約占嚴(yán)重病例的35.2%,。

        【呼吸系統(tǒng)損害】約占20.7%，主要表現(xiàn)為呼吸困難,、胸悶,、憋氣、喉水腫等,；

        【心血管系統(tǒng)損害】約占11.4%,，主要表現(xiàn)為心悸、紫紺,、心律失常、高血壓等,；

        【皮膚及其附件】損害約占5.9%,，主要表現(xiàn)為皮疹、剝脫性皮炎等,。

        國(guó)家食藥監(jiān)不痛不癢的在此通報(bào)中提了兩條建議：

        1. 建議醫(yī)護(hù)人員在用藥前詳細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史,，過(guò)敏者不用；

        2. 按說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用法用量給藥,，不得將本品與其他藥物在同一容器內(nèi)混用

        食藥監(jiān)的不良反應(yīng)通報(bào)附了幾例典型病例：

        典型病例1：患者,，女，因乏力待查就診,，給予生脈 注射液40ml加入5%葡萄糖注射液（250ml）內(nèi)靜脈滴注,，當(dāng)?shù)巫⒓s5分鐘時(shí)患者面部出現(xiàn)紅斑樣皮疹，并感瘙癢,，隨即神志不清,，面色蒼白。查體：血壓 80/46mmhg,，心率56次/分,，呼吸38次/分。立即停用生脈注射液,，給予抗休克治療,，40分鐘后血壓升至115/72mmhg。

        典型 病例2：患者,，男,，54歲，因四肢厥冷,、出汗,、心悸,、氣短入院，給予生脈注射液40ml靜脈滴注,。靜脈滴注生脈注射液不久,，患者自覺(jué)背部如針刺樣疼痛，未 及時(shí)向醫(yī)生報(bào)告,，直至生脈注射液滴注完畢后,，針刺樣疼痛加劇并感瘙癢，報(bào)告醫(yī)生,。經(jīng)查,，患者背部大面積水皰，發(fā)紅,，伴少許紅疹,，表皮松解，尼氏征陽(yáng)性,，無(wú) 畏寒,、發(fā)熱、胸悶,、呼吸困難等癥狀,。考慮為生脈注射液引起的剝脫性皮炎,。

        典型病例3：患者,，男，52歲,，因胸悶,、胸痛入院，給予5%葡萄 糖注 射液加生脈注射液20ml靜脈滴注,，用藥后約20分鐘,，患者出現(xiàn)皮疹、風(fēng)團(tuán),、劇烈瘙癢,、呼吸困難等癥狀，立即停藥,，吸氧,，給予抗過(guò)敏治療，約15分鐘后癥 狀緩解,，第二天重復(fù)使用生脈注射液,，皮疹等再次出現(xiàn)，經(jīng)同樣處理后癥狀消失,。

        查資料還看到兩例令人感慨的病例,，說(shuō)明部分醫(yī)護(hù)人員對(duì)中藥注射劑不良反應(yīng)缺乏警惕,，摘錄如下：

        61歲女性，因“胸悶,、心悸,、氣短2天”就診。心電圖檢查,，診為心肌缺血改變,。給與5%葡萄糖250mL加生脈注射液40mL以低于40滴/分滴數(shù)靜脈滴注。 約輸人20mL,，10min左右時(shí)患者突然出現(xiàn)全身潮紅,、瘙癢，并身上起風(fēng)團(tuán)樣蕁麻疹,。立即停止輸液后給與地塞米松5mL靜脈滴人,，撲爾敏10mL肌內(nèi)注 射等處理后，上述癥狀緩解,，皮膚潮紅,、瘙癢及風(fēng)團(tuán)樣蕁麻疹均消失?；颊邽槔夏耆耍?jīng)濟(jì)條件差,，舍不得扔掉原先靜點(diǎn)的生脈注射液,，不聽(tīng)勸告，堅(jiān)決要求繼續(xù)靜 點(diǎn),。重新輸注生脈注射液,，約過(guò)3min時(shí)患者出現(xiàn)全身強(qiáng)烈的強(qiáng)直性抽搐，牙關(guān)緊閉,，口唇發(fā)給,，意識(shí)不清，脈搏消失,，血壓測(cè)不到,，小便失禁，隨即出現(xiàn)呼吸,， 心跳停止,。立即停止輸液，給予胸外按壓,，插管人工通氣,，開(kāi)通靜脈通道，靜脈推人腎上腺素1mg,，地塞米松10mg,，3min后重復(fù)用腎上腺素2mg靜脈推 人,，生理鹽水250mL加多巴胺100mg靜脈滴人，5%葡萄糖50mL加尼克剎米1.25靜脈滴人等,。經(jīng)1h的心肺復(fù)蘇,，藥物復(fù)蘇，以及胸外除顫等搶救 措施,，呼吸,、心跳仍未恢復(fù)，瞳孔固定散大,，無(wú)生命跡象,，搶救無(wú)效，臨床死亡,。[8 ]

        32歲女護(hù)士長(zhǎng),，心電圖檢查提示室性早搏, 心臟B 超掃描診斷為二尖瓣輕度脫垂，第2 天給予FDP 50ml 及5 %葡萄糖注射液250ml +生脈注射液60ml 靜滴, 滴注完畢1h 后, 患者突然感到發(fā)冷, 全身乏力,寒戰(zhàn),、繼而發(fā)熱, 體溫升至38.9 ℃, 自服感冒通膠囊2 粒, 經(jīng)7h 后體溫降至正常, 次日繼續(xù)靜滴上述兩組藥, 1h 后再次出現(xiàn)同樣的癥狀, 處理同上,。懷疑為生脈注射液所致的藥物熱, 但由于患者自覺(jué)用藥后胸悶、心悸癥狀好轉(zhuǎn), 第4 天仍靜滴上兩組藥, 但生脈注射液減量為40ml ,靜滴完畢30min 后, 患者面色蒼白, 全身乏力, 周身不適, 全身散在性紅色皮疹, 體溫37.6～38 ℃, 未作處理, 3h 后癥狀好轉(zhuǎn), 體溫恢復(fù)正常, 停用生脈注射液, 再?zèng)]有發(fā)生類似癥狀,。[9 ]

        【生脈注射液不良的原因】

        有醫(yī)藥專家總結(jié)了生脈注射液容易產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因,，摘錄如下：[10]

        生脈注射液標(biāo)準(zhǔn)中僅對(duì)紅參的有效成分人參皂苷進(jìn)行了含量測(cè)定,對(duì)麥冬、五味子的有效成分未做定量測(cè)定,，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善及質(zhì)量要求過(guò)低均難以保證中藥注射劑的質(zhì)量,。

        生脈注射液的制法為陳舊的水提醇沉法，工藝明顯滯后,；所用溶劑,、酸堿試劑殘留、顆粒過(guò)大都會(huì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn),；殘留的雜質(zhì)如鞣質(zhì)等輸入靜脈進(jìn)入體內(nèi)后,可作為半抗原與血漿蛋白的氨基締合成更大分子的復(fù)合物,從而引起過(guò)敏反應(yīng),。

        中藥注射劑多為成分復(fù)雜的混合物,內(nèi)含皂苷類、生物堿類,、黃酮類,、揮發(fā)油及未除盡的蛋白質(zhì)等,與其他輸液和某些西藥配伍時(shí),易引起藥物微粒數(shù)和雜質(zhì)的增加,受藥物理化性質(zhì)影響,促進(jìn)其不良反應(yīng)發(fā)生。

        正如其說(shuō)明書(shū)提示,，純中藥制劑,，有效成份較多，保存不當(dāng),，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量,，藥液出現(xiàn)混濁、沉淀,、變色,、漏氣,、變質(zhì)等現(xiàn)象，連澄明度都很難保證,。

        生脈注射液使用時(shí)需用葡萄糖注射液或氯化鈉注射液稀釋時(shí),，可能因pH值變化使使不溶性微粒數(shù)增加；有報(bào)道生脈注射液溶于氯化鈉注射液中,比溶于葡萄糖注射液中的微粒數(shù)明顯少,。

        【生脈注射液所謂工藝改進(jìn)】

        因?yàn)橹兴幾⑸鋭┢毡榇嬖诘馁|(zhì)量問(wèn)題,，不良反應(yīng)率高，不時(shí)面臨“全面退市”壓力,。因此,，中醫(yī)藥業(yè)為了保護(hù)中藥注射劑高達(dá)每年幾百億產(chǎn)值的既得利益，國(guó)家食藥監(jiān)2009年7月宣布啟動(dòng)中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作,，其中生脈注射液和清開(kāi)靈注射液等入選首批課題研究,。

        對(duì)生脈注射液，就是在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中各個(gè)環(huán)節(jié),，加強(qiáng)管理和質(zhì)量控制,，避免和減少微生物及熱原污染，在源頭上對(duì)熱原進(jìn)行控制,，其中最重要的是引入微孔濾膜技術(shù),、超濾等工藝，以圖解決注射劑中的雜質(zhì)殘留,、顆粒過(guò)大的問(wèn)題,。

        2012 年，江蘇蘇中藥業(yè)聯(lián)合中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院做了個(gè)“生脈注射液工藝改進(jìn)前后類過(guò)敏反應(yīng)比較”研究,，結(jié)果是原工藝有明顯增高血管通透性的作用,，提示有致類過(guò)敏作 用;改進(jìn)工藝后其導(dǎo)致血管通透性增高的不良作用減輕,，提示改進(jìn)工藝可減輕類過(guò)敏反應(yīng),。不過(guò)，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)新工藝高劑量組反應(yīng)率也還是高達(dá)80%,，而舊工藝高 劑量組反應(yīng)率100%,。[11]

        【總結(jié)】

        生脈注射液源自古方，金代李東垣集人參,、麥門(mén)冬,、五味子組方，用于“補(bǔ)肺益氣,，養(yǎng)陰生津”,，后來(lái)中醫(yī)一再任性詮釋“益氣養(yǎng)陰，氣充脈復(fù),，故名'生脈'”“人有將死脈絕者,，服此能復(fù)生之,。”只是這些都是胡扯,。

        文革時(shí),，中醫(yī)為了把“慢郎中”變成“快郎中”，將“生脈散”湯劑用“水提醇沉法”制成針劑,，原料,、溶劑、容器具帶入會(huì)帶入熱,，制備過(guò)程中污染,，滅菌不徹底或包裝不嚴(yán)也產(chǎn)生熱原。這是中藥注射液容容易致患者異常發(fā)熱的原因,。

        生脈注射液經(jīng)歷了很多工藝改進(jìn),，就是為了消除熱原，的確有改進(jìn),，但無(wú)法杜絕,。所有這些工作不過(guò)是為減少不良反應(yīng)率，至于生脈注射液的藥理仍是中醫(yī)的陰陽(yáng)血?dú)? 這套,，文革時(shí)期也不必指望臨床研究了,。對(duì)這樣沒(méi)有合理藥理的組方，沒(méi)有嚴(yán)格臨床實(shí)驗(yàn)的中藥注射液,，最安全的應(yīng)對(duì)方法是“拒絕使用”,！

參考資料：略