作者：Rosey 來源：腫瘤資訊

記者：廖主任,，您好,！今天非常榮幸能夠采訪到您來和我們談?wù)勅橄侔┓肿影邢蛑委煹囊恍┻M展，有以下幾個問題需要請教您,，首先,，這次乳腺癌高峰論壇您的演講題目為“乳腺癌靶向治療進展”，能不能請您簡要地跟我們分享一下現(xiàn)在這個領(lǐng)域研究的一些熱點問題,？

廖寧老師：回顧過去20年,，乳腺癌分子靶向治療方面，針對HER2通路的分子靶向藥物比較成熟,。自1998年單克隆抗體曲妥珠單抗上市,，對于晚期一線患者，曲妥珠單抗聯(lián)合紫衫類藥物可為患者帶來較好TTP，繼而奠定了曲妥珠單抗治療晚期一線乳腺癌患者的地位,。而在2007年FDA批準第一個針對HER2陽性的小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑拉帕替尼在晚期二線的治療,。包括后續(xù)的T-DM1和帕妥珠單抗陸續(xù)上市，為晚期HER2陽性患者帶來更多臨床獲益,。因此,，可以說HER2通路的抑制對于乳腺癌的治療具有里程碑式的意義。

此外,，一些臨床前基礎(chǔ)研究的實驗,，證明在抑制腫瘤細胞方面，一些新的分子靶向治療具有很強的抗腫瘤活性,。比如拉帕替尼作為小分子TKI藥物,，具有更大透過血腦屏障的潛能，可為腦轉(zhuǎn)移患者帶來更好臨床獲益,。因此,，我們又開始了小分子拉帕替尼在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在二線的標準治療，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱進行標準治療,。而且對于HER2陽性與ER陽性晚期一線患者,，EGF30008臨床研究提示我們，用拉帕替尼聯(lián)合來曲唑,，可延長患者PFS4.8個月,。同樣EGF4900研究結(jié)果，告訴我們,，對于晚期HER2陽性患者,，雙靶（曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼）臨床獲益優(yōu)于單靶治療。

近年來,，通過晚期治療得到的經(jīng)驗,，我們考慮是否可以把此類患者（雙靶治療）轉(zhuǎn)成早期可手術(shù)患者，使其從分子靶向治療獲益,。目前除了將曲妥珠單抗作為1年標準輔助治療以外,，我們還可以看到新輔助治療又是一個非常重要的領(lǐng)域。如果局部晚期乳腺癌患者通過新輔助治療,，達到病理完全緩解，那么這些患者便能獲得更好的生存獲益,。這是我們從乳腺癌新輔助治療,，以及HER2分子亞型該組患者中獲得的重要臨床要點。Neo-Sphere(曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗)與Neo-Altto(拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗)兩個臨床研究,，均是陽性結(jié)果,。雙靶均極大地提高了病理緩解率，從而為患者帶來更好生存獲益。而拉帕替尼作為一個小分子靶向藥物,，有著低毒,、口服便利的優(yōu)點，且其與許多化療藥物都具有著協(xié)同作用,，如卡培他濱,、紫衫，吉西他濱,，長春瑞濱等,。2014年ASCO會議公布一個重大ALTTO研究結(jié)果，很遺憾地,，臨床結(jié)果為陰性,，雙靶并沒有給早期術(shù)后患者帶來獲益。但是透過ALTTO研究,，發(fā)現(xiàn)入組41%患者腫瘤直徑均小于50px,，其中40%患者為淋巴結(jié)陰性，即入組相當一部分預后好的患者,，而這類患者可能僅用單靶治療足以獲益,。因此，我個人認為對于那些相對預后好的患者,，比如腫瘤小于125px,，腋窩淋巴結(jié)陰性，年紀較大的患者,，可能僅需要單靶治療便可,。雙靶并不能給患者帶來額外獲益，而且還會增加患者的經(jīng)濟負擔,。在個體化治療年代,，對于那些預后差（腫瘤大于125px，腋窩淋巴結(jié)大于4個,，年紀較輕）的患者,，單靶向治療是否足夠？是否需要更高強度的治療,？這是需要考慮的問題,，同時也應(yīng)考慮患者毒副反應(yīng)的耐受度。所以這種雙靶向的治療模式,，能否給預后差的患者帶來額外生存獲益,，需更多大型III臨床研究來證實。

記者：對于HER2陽性乳腺癌患者在曲妥珠單抗治療出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移或進展后,，您會根據(jù)患者的哪些臨床特征來選擇后續(xù)的治療方案,？對于目前國內(nèi)能用于抗HER2的治療只有曲妥珠單抗和拉帕替尼，您又如何進行考量？

廖寧老師：目前曲妥珠單抗治療出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移或進展的患者,，首先,，2015年NCCN指南給推薦的是T-DM1。但是該藥物目前在中國沒上市,，且價格昂貴,。其次，推薦拉帕替尼+卡培他濱,；拉帕替尼+曲妥珠單抗,；曲妥珠單抗+卡培他濱，而對于后續(xù)治療方案的選擇我個人認為在于對曲妥珠單抗治療的評價非常重要,，即患者是存在原發(fā)性耐藥還是繼發(fā)性耐藥?，F(xiàn)在很多患者在接受曲妥珠單抗治療出現(xiàn)進展后，是否繼續(xù)使用曲妥珠單抗,，關(guān)鍵在于需去判斷,，患者是出現(xiàn)原發(fā)耐藥還是繼發(fā)耐藥，這也是衡量我的患者是否繼續(xù)使用曲妥珠單抗的唯一指標,。目前臨床上,，我們認為原發(fā)性耐藥患者（用曲妥珠單抗輔助治療過程中或結(jié)束后停藥1年內(nèi)出現(xiàn)疾病復發(fā)轉(zhuǎn)移的患者），不宜繼續(xù)使用曲妥珠單抗治療,，我會選擇已在中國上市的其他分子靶向藥物如拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱,。而如果患者輔助治療在使用了曲妥珠單抗治療，1年沒有出現(xiàn)復發(fā),，2年也沒有出現(xiàn)復發(fā),，而5年以后再復發(fā)，該患者可能不是因為曲妥珠單抗耐藥的,。我認為繼續(xù)使用曲妥珠單抗是合理的,，用拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱也合理，兩者均是指南推薦的方案,。當然臨床上可以因情況而定,，如果該患者心功能不全，左心射血分數(shù)很差,，此時就不能用曲妥珠單抗,，應(yīng)而選擇口服心臟毒低的拉帕替尼。此外,，如果患者經(jīng)濟條件允許,，曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼也是一個不錯的選擇。

記者：拉帕替尼作為一個小分子TKI的抗HER2靶向藥物,，能否請您分享一下拉帕替尼在乳腺癌治療中的作用和地位？

廖寧老師：自2007年拉帕替尼開始出現(xiàn)，已走過了近10年的歷程,。大量臨床研究證據(jù)告訴我們,，拉帕替尼可給晚期HER2陽性患者帶來獲益，而且,，拉帕替尼具有小分子TKI更容易透過血腦屏障優(yōu)點,，可為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者帶來生存獲益。此外,，該藥物還有其它一些優(yōu)勢：如與很多化療藥物一起協(xié)同,，心臟毒性更低，且口服便利等,。目前幾個新輔助治療以及2015年Oncologist中的Meta分析報告提示,，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗組病理學完全緩解率（pCR）優(yōu)于單藥的曲妥珠單抗組，這也體現(xiàn)了拉帕替尼在新輔助治療方面的價值,。這也是給我們打了一個強心劑,，因為提高HER2陽性可手術(shù)患者新輔助治療的病理完全緩解率，意味著有可能提高此類患者的生存期,，所以拉帕替尼在未來仍扮演著很重要的角色,，即與其他分子靶向藥物聯(lián)合，為患者帶來更高pCR,。這種角色在未來一段時間還將持續(xù),，當然我們也需等待更多的證據(jù)出現(xiàn)，等待拉帕替尼顛覆臨床,，改變臨床實踐的未來,。

注：原標題：2015北京乳腺癌高峰論壇熱點點評：廖寧教授談乳腺癌靶向治療。