第一節(jié) 引言 2011 年伊始,,國際肺癌領域的一個大動作,是國際肺癌研究協(xié)會 / 美國胸科 學會 / 歐洲呼吸學會(IASLC/ATS/ERS)聯(lián)手在《Journal of Thoracic Oncology》上公 布了關于肺腺癌的國際多學科分類新標準,。 由于肺癌的異質性,,同一治療手段對肺癌的治療效果往往是南轅北轍,由此,,肺癌領域的臨床研究和臨床處理,,重要的一環(huán)是對肺癌進行分類和分期以盡量減 少其異質性,從而達到治療的歸一,。從肺癌的分類歷史看,,分類逐漸從粗放型向 精致型演進。先是上個世紀小細胞肺癌和非小細胞肺癌的簡單分類,而后是早期,、 局部晚期和晚期的分類,,接著是病理學家對各種亞型的進一步形態(tài)學分類。 總體而言,,這些分類基本是單學科的自娛自樂,,并沒有多學科的融匯和貫通,特別是 非小細胞肺癌的病理學分類幾乎對治療和預后沒有重大的指導作用,,以至于在相 當長的一段時間內,,臨床醫(yī)生只要依據(jù)非小細胞肺癌這一粗放的分類就可以進行 無差別的治療了,這也是半個世紀來肺癌治療裹足不前的重要原因之一,。 進入了 21 世紀,,新的診斷技術新的治療藥物特別是對肺腺癌分子生物學的深入了解,誕生了新的治療模式,,對肺癌的分類需求就顯得特別迫切了,。于是就有了這一國 際著名學會聯(lián)手精心而作的肺腺癌新分類。 回顧肺腺癌新分類的發(fā)展歷史,,1967 年人們把肺腺癌分為支氣管源性和肺泡源性,;1981 年提出了腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌,,細支氣管肺泡癌,,實性腺癌四種基本分類;1995 年 Noguchi 發(fā)現(xiàn)肺腺癌六種預后不同的分型后,,近十數(shù)年,,細支氣管肺泡癌 (BAC) 成為了肺癌研究領域的主角之一,2004 年肺腺癌 EGFR 活化突變的發(fā)現(xiàn),,更使高突變率的 BAC 腺癌混合亞型成為熱詞,。 按照 2011 版的新分類標準,引入了原位腺癌 (AIS) 的新概念取代原來的單純型 BAC,;以鱗屑狀生長為主,、浸潤成分小于 5mm 的微侵襲腺癌 (MIA) 取代原來 BAC 伴局灶浸潤。這兩類患者淋巴結轉移發(fā)生率極低,,如接受手術切除,,可獲得接近 100% 的疾病特異性存活(disease-specific survival),其中 BAC-AIS 被摘掉了惡性腫瘤的這頂帽子,,和非典型腺瘤樣增生(AAH)同被列入癌前病變,。 肺腺癌新分類讓腫瘤胸外科醫(yī)師有似曾相識感,AIS 和 MIA 的概念移植于乳腺癌病理分類,。同樣,,回顧乳腺癌手術和肺癌外科發(fā)展史,也發(fā)現(xiàn)兩者有不少的 相似之處:乳腺癌的外科手術治療歷史悠久,至今已有 2000 多年,,經歷了局部 切除,、乳腺癌根治術、擴大根治術,、改良根治術和保乳手術“由小到大,,再由大 變小”的 5 個階段,。肺癌外科步乳腺外科后塵,,在誕生的短短 120 年間,已經經 歷了肺門結構整塊結扎的全肺切除,、徘徊于亞肺葉切除和肺葉切除,、到如今的標 準解剖性肺葉切除加系統(tǒng)性胸內淋巴結清掃,再到將來的選擇性亞肺葉切除和淋 巴結切除的傾向“由大變小,,由小變大,,再由大變小”4 個階段。 現(xiàn)今肺癌標準術式的確立是基于臨床分期Ⅰ-ⅢA 期患者中,,肺葉切除和楔形 或肺段切除對比,,可減少局部復發(fā)率;系統(tǒng)性淋巴結清掃和采樣術對比,,可提高 術后病理分期的準確性,、延長生存兩大循證醫(yī)學證據(jù)。雖然“BAC”這一詞匯將逐步淡出我們的視野,,但不管是 BAC 還是 AIS,,這類病變生長緩慢、分化良好但 善變的特性不會因而改變,。 而近期肺癌淋巴結選擇性切除的個體化外科治療策略卻是伴隨影像學技術的進步,,對診斷毛玻璃樣改變 (GGO) 的敏銳度增高,使周圍型直徑小于 2cm 的小肺癌接受微創(chuàng)手術日益增多,;建立 在 對 AAH-AIS-MIA-LPA 等一系列生長緩慢特殊類型肺癌分子生物學特性深刻認識的基礎上,。 第二節(jié) 國際肺腺癌新分類 一、 新分類核心:惰性,、多樣性和演變性 新版肺腺癌新分類雖然摒棄了細支氣管肺泡癌的稱謂,,但其核心仍然根源于 原“細支氣管肺泡癌”的三性:惰性、多樣性和演變性,。BAC 打破了肺部腫瘤的 眾多所謂的定律,,同時又建立了很多新的規(guī)則和名詞,有著名學者稱之為“肺癌 研究領域的果蠅”,。 肺泡位于呼吸道的最終末一級,,肺泡細胞癌顧名思義是沿氧氣和二氧化碳交換的 肺泡膜生長,這一現(xiàn)象在 150 年前已經被 louis 教授發(fā)現(xiàn),腫瘤細胞分化良好是 BAC 的第一個重要特性,。 1876 年,,Louis Malassez 教授首次報道了 BAC 在顯微鏡 下的惰性特征,保持完整的肺泡結構,,腫瘤細胞分化良好,,沿肺泡壁生長,基底 膜僅有輕度反應,。它打破了惡性肺部腫瘤生長的“兩年定律”,,不遵守 PET 檢查 SUV 值增高的規(guī)律,由此挑戰(zhàn)肺癌的標準術式,,肺葉切除加系統(tǒng)性肺門縱隔淋巴 結清掃,,小于 2cm 的純 BAC 五年腫瘤特異性生存率接近 100%。 另一方面,,肺泡 細胞癌和羊肺腺瘤病在形態(tài)上極為相似,,羊肺腺瘤病稱為 Jaagsiekte 病,病羊往 往容易在羊群中離群,,奔跑后氣喘,,并吐白色泡沫,第一只克隆羊多莉 2003 年 6 歲時死于 Jaagsiekte 病,,由此 BAC 不完全是一只羊,,而是一只披著羊皮的狼, 在惰性的基礎上存在演變性和多樣性,,在肺腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中,,伴隨一系列 分子事件和相應的影像病理學改變,實性成分增加,,特定條件下演變成侵襲性的腺癌,。 二、 和個體化外科相關的術語和定義更改 MSKCC 的 William D. Travis 教授經多方意見征集,,聯(lián)合來自腫瘤學,、肺病學、 分子生物學,、病理學,、放射學和外科等不同學科的 40 多名肺部腫瘤專家,以 IASLC/ATS/ERS 的名義發(fā)布了新的肺腺癌分類標準,。該分類標準涉及手術切除,、 小活檢和細胞學標本,將為肺腺癌提供統(tǒng)一的術語和診斷標準,。 按照這一標準,,過去 10 年中,,肺癌領域上升最快的一些熱詞,如 BAC 和腺 癌混合亞型將會逐步淡出我們的視野,。對于手術切除標本,,引入了完全沿肺泡間 隔貼壁樣生長的原位腺癌(AIS,取代原來的純 BAC)和以貼壁樣生長為主,、浸 潤成分小于 5mm 的微浸潤腺癌(MIA)的新概念,,這兩類患者如接受手術切除, 可獲得接近 100% 的疾病特異性存活(disease-specific survival),,其中 AIS 和非典 型腺瘤樣增生(AAH)同被列入侵襲前病變,,AIS 和 MIA 大多為非粘液腺癌。侵 襲性腺癌的分類依據(jù)經標本全面病理評估后確定的占主要成分的亞型,,包括貼壁 樣(代表以往大多數(shù)非粘液混合亞型 BAC),、腺泡樣,、乳頭樣和實性類型,,新增 微乳頭狀腺癌作為一種新的病理亞型,變異亞型包括侵襲性的粘液腺癌(原粘液 型 BAC),,膠體樣,、胎樣和腸型腺癌。 此外,,分類標準對 T 分期的測量做了重新 調整,,對于影像學所發(fā)現(xiàn)的部分實性和病理學診斷的混合亞型病灶,僅測量實性 部分和侵襲性部分作為腫瘤的大小,。制定上述分類原則的目的是使病理學更好的 服務于臨床實踐,、基礎研究和臨床試驗。 (一),、不再使用“細支氣管肺泡癌”(“Bronchioloalveolar carcinoma”,”BAC”) 這一診斷術語,。 2004 年 WHO 分類對 BAC 的診斷作了嚴格規(guī)定,只有腫瘤細胞沿著肺泡貼壁生長(lepidic growth)并且無間質,、血管或胸膜浸潤證據(jù)才能診斷為 BAC,。 但由于上述提及的 BAC 多樣性,許多病理醫(yī)生還是將一系列沿肺泡壁生長形式的肺腺癌如微浸潤性腺癌,、以沿肺泡壁生長為主的浸潤性腺癌,、混合型浸潤性腺癌和廣泛播散性黏液腺癌等這些從低度到高度惡性的腫瘤都歸為“BAC”,給臨床診 治和研究造成很大混亂,,而且給癌癥登記流行病學研究帶來困難,。因此,新分類 廢除了“BAC”這一診斷術語,,代之以獨立的概念,。 (二),、提出原位腺癌這一概念,并歸入浸潤前病變 新分類將非典型腺瘤樣增生和原位腺癌均歸入肺腺癌的浸潤前病變,。 1,、非典型腺瘤樣增生(Atypical adenomatous hyperplasia, AAH) 診斷標 準同 2004 年 WHO 分類。AAH 病變局限(≤0.5cm),,增生的細胞為肺泡 II 型細 胞和 / 或 Clara 細胞,,輕至中等異型,襯覆肺泡壁,,有時襯覆呼吸性細支氣管管壁,。 增生的細胞為圓形、立方形或低柱狀,,核圓形或卵圓形,,細胞之間常有空隙,不 互相延續(xù),。影像學上,,AAH 通常為≤0.5cm 的毛玻璃樣結節(jié)(GGN)。病變可為 單個或多個,,密度很低,,表現(xiàn)為純 GGN,病變內任何正常結構如血管都能清楚 顯現(xiàn),。AAH 可長期穩(wěn)定不變,,臨床上不需要處理,通常每年 CT 隨訪一次,。 2,、原位腺癌(Adenocarcinoma in situ, AIS) 相當于原來≤3cm 的 BAC,癌 細胞完全沿著以前存在的肺泡壁生長,,無間質,、血管或胸膜浸潤。肺泡間隔可增 寬伴硬化,,但無瘤細胞間質浸潤,。 此外,肺泡腔內無瘤細胞聚集,,也無瘤細胞形 成乳頭或微乳頭生長方式,。幾乎所有 AIS 為非黏液性,由肺泡 II 型上皮和 / 或 Clara 細胞組成,。黏液性 AIS 極少見,,癌細胞高柱狀,細胞核位于基部,,胞漿富含黏液,, 有時可類似杯狀細胞,。 AIS 切除后預后極好,5 年無瘤生存率達 100%,。組織學上,,AIS 無真正浸潤 的證據(jù),故新分類將 AIS 歸入浸潤前病變,。由此也成為肺實質切除范圍可以縮小 到理論依據(jù),。影像學上,AIS 的典型表現(xiàn)為純 GGN,,在 HRCT 上比 AAH 的密度稍 高,,有時病變?yōu)椴糠謱嵭越Y節(jié),偶為實性結節(jié),。黏液性 AIS 常表現(xiàn)為實性結節(jié)或 實變,。 AIS 的大小不一,生長緩慢,,淋巴結轉移罕見,,臨床上不需要立即干預。 對于≤1cm 的 AIS 通常至少每年 CT 隨訪一次,,當病變增大或密度增高,,提示可 能進展為浸潤性癌,。如最初病變較小,,隨訪中病變增大至 >1cm 時,需密切隨訪,, 每 6 個月至 1 年做一次 CT 檢查,。 (三)、肺腺癌中區(qū)分出微浸潤性腺癌 微浸潤性腺癌(Minimally invasive adenocarcinoma, MIA)定義為腫瘤細胞明 顯沿肺泡壁生長的孤立性,,≤3cm 的小腺癌,,伴有病變內 1 個或多個≤0.5cm 浸 潤灶。多個浸潤性以最大直徑浸潤灶為準,,而不是將多個大小不等浸潤灶的直徑 相加,。大多數(shù) MIA 也為非黏液性。 浸潤成分判斷標準是:(1)腫瘤細胞除沿著 肺泡壁生長外,,還有腺癌的其他組織學亞型(即腺泡,、乳頭、微乳頭和 / 或實性) 成分,;(2)腫瘤細胞浸潤到肌纖維母細胞性間質中,。當腫瘤內存在淋巴管、血管 或胸膜侵犯以及出現(xiàn)腫瘤性壞死時,,不能診斷為 MIA,,應直接診斷為浸潤性腺癌,。 影像學上,MIA 表現(xiàn)不一,,非黏液性 MIA 通常表現(xiàn)為以毛玻璃樣成分為主 的部分實性結節(jié),,實性成分位于病變中央,≤0.5cm,。黏液性 MIA 很少見,,表現(xiàn) 為實性或部分實性結節(jié)。影像學定義 CT 上的結節(jié)其最大直徑≤3cm,,如病變 >3cm 則稱為腫塊,。影像學上結節(jié)≤3cm 的閾值與病理診斷 AIS 或 MIA 最大直徑一致。 對于≤2cm,、CT 表現(xiàn)為實性結節(jié),,標準外科治療仍考慮為肺葉切除術,5 年 無瘤生存率接近 100%,。 最近,,多項研究顯示腫瘤≤2cm 的早期肺癌行亞肺葉切 除,其局部復發(fā)率和生存率與肺葉切除沒有區(qū)別,。關于手術治療的方法尚需更多 的臨床試驗予以證實,。新分類中確定 AIS 和 MIA 的大小為≤3cm,但實際上 >2cm (四),、浸潤性腺癌分類的變化 1,、新分類不再推薦使用混合性亞型浸潤性腺癌。由于 70-90% 手術切除的肺 腺癌為浸潤性腺癌,,其中約 80% 由多種組織學亞型混合組成,,新分類最重要的變 化之一是提出按腺癌中最主要的組織學亞型分類,而不再使用混合性亞型,。原來 的非黏液性 BAC 主要以沿肺泡壁生長方式,,如腫瘤浸潤灶最大直徑 >0.5cm,則 診斷為貼壁為主的(lepidic predominant)浸潤性腺癌,,其他亞型分別為腺泡狀 為主,、乳頭狀為主、微乳頭為主和實性為主伴有黏液產物的浸潤性腺癌,。 浸潤性 腺癌按主要的組織學亞型命名,,如腫瘤內其他亞型成分 >5%,而不是以前大多數(shù) 研究所采用的 >10%,,也應在病理報告中注明,,并報告各亞型所占百分比,。 2、貼壁為主的腺癌(lepidic predominant adenocarcinoma, LPA) 由肺泡 II 型細胞和 / 或 Clara 細胞組成,,腫瘤細胞沿肺泡壁表面生長,,形態(tài)學相似于上述的 AIS 和 MIA,但浸潤灶至少一個最大直徑 >0.5cm 時診斷為 LPA,。浸潤的定義同 MIA,, 即除了貼壁狀生長方式外,還有腺泡狀,、乳頭狀,、微乳頭狀和 / 或實性生長方式 以及腫瘤細胞浸潤肌纖維母細胞間質。如有淋巴管,、血管和胸膜侵犯以及腫瘤性 壞死,,也應診斷為 LPA,而不是 MIA,。 另一點需注意的是貼壁狀生長方式可見于轉移性癌和浸潤性黏液腺癌中,,但 LPA 只能用于以貼壁狀生長為主的非黏液性腺癌,而不是以貼壁狀生長為主的浸 潤性黏液腺癌,,這也不同于 MIA,,后者偶爾可以為黏液性 MIA。LPA 區(qū)分出來作為浸潤性腺癌一個亞型,,還由于與其它組織學亞型為主浸潤性腺癌相比,,其預后 較好。I 期 LPA 的 5 年無復發(fā)生存率達 90%,。 三,、 貫穿新分類的特點 (一)、多學科交融 新分類由國際上三個學會中知名的病理醫(yī)師,、放射診斷醫(yī)師、腫瘤內科醫(yī)師,、 胸外科醫(yī)師和分子生物學家等多學科專家,,在充分復習文獻和舉辦多次會議反復 論證的基礎上形成。這一新分類不是病理醫(yī)師為病理醫(yī)師制訂的分類,,而是結合 形態(tài)學,、免疫組織化學和分子生物學,并融入臨床和影像學資料制訂的,,能更好 地為臨床診斷和治療決策服務的分類,。 (二)、獨立于 TNM 分期的預后指標 眾所周知,,TNM 分期是目前肺癌最重要的預后指標,,傳統(tǒng)的病理分類對治 療和預后并沒有指導作用,,而新分類系統(tǒng)可以明確的分割預后,同時也有人認為 新分類系統(tǒng)可以作用同一疾病的不同發(fā)展階段,。這種預后和肺癌的影像學,、病理 形態(tài)甚至分子標記物都有強相關性,實性浸潤性成分越多,,預后越差,,同時也決 定著治療的選擇,成為肺癌個體化外科的基礎,。
第三節(jié) 臨床和實踐啟示 一,、 肺實質切除范圍個體化 自 1960 年代開始,無論腫瘤大小,,解剖性肺葉切除術成為可切除非小細胞 肺癌手術治療的標準,。但肺癌多發(fā)的中老年人肺功能往往受限,如何減少創(chuàng)傷,, 縮小切除范圍,,保留更多的肺功能一直是胸外科的主旋律。胸外科學者在早期的 肺癌外科治療探索后逐漸考慮縮小手術范圍,,以圖實現(xiàn)腫瘤切除和保留肺功能兩 者最大化,。http://www./Textbook/Content.aspx?aid=6663664 1970 年代至 1980 年代,隨著影像技術的發(fā)展,,有多位作者報告較更局限的 肺切除術在早期非小細胞肺癌(T1N0)可達到與肺葉切除術相似的療效,。這類 術式我們稱為局限性切除術(limited resection),局限性切除定義是少于一個肺 葉的切除術,,如周圍型肺癌的楔形切除術(wedge resection)或解剖性的肺段切 除術(segment resection),。 局限性切除術在理論上可更多地保留肺功能,減少圍 術期死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率等優(yōu)點,,而缺點是可能因切除范圍的不足和不能完全 清掃 N1 淋巴結而增加復發(fā)率,。局限性切除術理論上的優(yōu)點和缺點都非常明顯。 顯然,,要解答這一重要的問題需要一項隨機對照臨床試驗,。由此,肺外科界影響 深遠的一項多中心前瞻性隨機對照臨床試驗拉開帷幕,! 北美肺癌研究組(Lung Cancer Study Group,,LCSG)LCSG821 研究有 43 個中心參與進行 了一 項外科 前 瞻性隨 機對 照臨床 試 驗以明確局限性切除術治療早期 我們復習一下研究的入組和操作標準:入組患者術前臨床分期為 T1N0 的周圍型肺癌(在后前位胸片上,腫瘤的最長徑≤3cm),,經纖維支氣管鏡檢查未能見到腫瘤,。肺段切除術要求切除兩個以上相鄰的肺段。肺楔形切除術要求切除距腫瘤至少 2cm 的正常肺組織,。術者在開胸后確定腫瘤大小,。 術中冰凍切片檢查 包括肺段、肺葉,、肺門和縱隔淋巴結以明確是否為 N0(如術前未獲得病理診斷 者,,需術中冰凍切片確診)。淋巴結活檢每組至少取一個淋巴結送冰凍切片,。術 者同時在術中評估是否能行局限性切除,。完成切除肺葉或肺段并對所有淋巴結組 進行采樣后,術者應通過冰凍切片明確腫瘤已達到完全切除,。如果發(fā)現(xiàn)分期超過 T1 或 N0,,則應馬上進行肺葉切除術并判斷為不適合入組。 只有經以上步驟確定 符合入組要求后,,患者才進入隨機分組,。隨機分組在術中由研究中心通過電話確 認。我們可以發(fā)現(xiàn),,LCSG821 研究的設計即使放在今天也是非常嚴格的,,所以該 研究的設計方法為隨后的相關外科隨機對照臨床試驗設計所效仿。 研究的結果令人失望:與肺葉切除術相比,,接受局限性切除術的患者局部復 發(fā)率增加了 3 倍(楔形切除術增加 3 倍,,肺段切除術增加 2.4 倍),與腫瘤相關 的死亡率增加了 50%,!在 LCSG821 中,,有 25%(122/427)的臨床Ⅰ期(T1N0) 患者在術中行淋巴結活檢時發(fā)現(xiàn)更高的 N 分期,診斷腫瘤時的體積不同的三組 局部復發(fā)率和腫瘤相關死亡率相似,。而且,,出乎意料,局限性切除術沒有減少圍 術期死亡率,,除 FEV1 外,,長期肺功能也沒有優(yōu)勢! LCSG821 研究的結果有力地支持肺葉切除術仍為早期可切除 NSCLC 的金標準,。局限性切除術局部復發(fā)率更高 提示原因可能是因為該術式無法完全切除的肺葉殘留微轉移灶或肺內存在 N1 淋 巴結微轉移。另外,,胸片可能也不足以發(fā)現(xiàn) CT 上常發(fā)現(xiàn)的多發(fā)小結節(jié),。然而, LCSG 因為得不到 NCI 資助而于 1989 年解散,所以 LCSG821 研究沒有能夠發(fā)表最 終的詳細結果,,這可說是該研究留下的一個遺憾,。 在研究結果發(fā)表后的 20 年間,LCSG821 研究的結論未受到有力的挑戰(zhàn),。但 也就在這過去的 20 年里,,肺癌的影像診斷技術和病理組織學分類研究快速發(fā)展。 結合小樣本回顧性的病例系列報告,,提示某些特殊類型的小肺癌僅行局限性肺切 除術已然足夠,。 例如,研究顯示,,腫瘤大小 3~10mm 者淋巴結轉移幾率幾乎為 0,,而>2cm 的實性肺結節(jié) N1 淋巴結轉移可達 12%。于是,,在 21 世紀第一個十 年快要結束之際,,分別來自北美和亞洲比較局限性肺切除術和肺葉切除術的多中 心Ⅲ期 前瞻 性隨機對照研究 啟動 了。這一次,,他們將在更高 的 起點上挑戰(zhàn) LCSG821 研究的結論,。 2007 年,北美的多中心Ⅲ期前瞻性隨機對照臨床試驗 CALGB 140503 研究啟 動,,研究將腫瘤長徑≤2 cm 的周圍型非小細胞肺癌ⅠA 期患者隨機分為肺葉切除 術組和肺段或楔形切除術組,。計劃入組 1258 例患者。主要觀察指標為無瘤生存 期,,次要指標為總體生存期,、局部和全身復發(fā)率、肺功能以及圍手術期并發(fā)癥等,。 2009 年,,日本的多中心Ⅲ期前瞻性隨機對照臨床試驗 JCOG0802 研究啟動,入組標準為腫瘤長徑≤2 cm 周圍型ⅠA 期非小細胞肺癌,,患者隨機分為肺葉切除 組和肺段切除組,,計劃入組 1100 例患者。主要終點是總生存,,次要研究終點為 無進展生存,、復發(fā)情況、術后肺功能等指標,。 這兩個新研究基本上遵循了 LCSG821 研究的設計,,入組標準和手術程序均相 似。但這兩個新研究并非簡單地重復 LCSG821 研究,,針對 LCSG821 的缺點有了新 的設計和更高的標準,。首先,為達到足夠的統(tǒng)計學效能,入組規(guī)模很大,,都達到 其次,,兩個新研究 均要求高分辨率增強 CT,,與 LCSG821 的胸片相比,能夠發(fā)現(xiàn)更小的多發(fā)結節(jié),。 此外,,兩個新研究都只納入≤2 cm 的周圍型肺部腫瘤,排除了純毛玻璃樣陰影(ground-glass opacity,,GGO),。 最終,入組的患者按肺癌 2009 分期均屬于 T1a,, 肺腫瘤生物學上的一致性很高,。兩個研究都計劃到 2012 年結束入組,所有患者 隨訪 5 年,。參照 LCSG821 研究,,從臨床試驗入組結束到獲得初步的結果,我們可 能還要再等下一個五年,,甚至是十年,。 限于落后的影像學技術和對早期肺癌生物學特性認識的不足,LCSG821 研究 最終得出了局限性肺切除術劣于肺葉切除術的結論,。肺葉切除術仍然是早期非小 細胞肺癌治愈性手術的標準術式,。局限性肺切除術僅限于妥協(xié)性的手術,應用于 肺功能不足,、高齡患者,。兩個新研究給了我們新的期待,早期乳腺癌縮小手術范圍的例子讓我們也憧憬著早期肺癌不遠的將來手術術式的轉變,。 為了使局限性切除術成為充分的腫瘤治療,,明確的術前及術中診斷是關鍵。術中決定小肺癌是否存在浸潤成分的冰凍切片分析的準確性需進一步完善,。冰凍 切片預測值的范圍為 93-100%,,但不是所有文章都明確報道冰凍切片分析的準確 性。 由冰凍切片評估腫瘤邊緣可能存在問題,,尤其是當兩側都使用過自動吻合釘 時,。已嘗試刮擦或沖洗裝訂線,并隨后行細胞學分析,。當行亞肺葉切除術時,,對 于葉間,、肺門或其他可疑淋巴結進行冰凍切片分析有助于評估分期,,當發(fā)現(xiàn)陽性 淋巴結,,只要患者無心肺功能的限制,建議行肺葉切除術,。 臨床研究對照的設計往往針對正反觀點碰撞最激烈的地方,,我們從上述幾項 臨床試驗的設計可以看出亞肺葉切除的主要爭議焦點和臨界點。 JCOG 0804 入組直徑小于 2cm 的腺癌,,GGO 成分為主,,實性成分小于 25%, 相當于最大浸潤成分小于 0.5cm 的 MIA,;JCOG 0802 入組直徑小于 2cm 的腺癌,, GGO 成分占少數(shù),實性成分 25-100%,,相當于浸潤成分大于 0.5cm 浸潤性腺癌中 的 LPA,;CALGB 140503 沒有規(guī)定實性和 GGO 的比例,入組人群主要是浸潤性腺癌,。 由此對于 JCOG 0804 入組人群生物學行為更好的 AAH 和 AIS 肺癌,,目前主流 觀點可以接受觀察或亞肺葉切除,而對于小于 2cm 的 MIA-LPA-ID 手術方式的選 擇,,在沒有新的證據(jù)時,,不應急于在臨床上擴大局限性切除的適應癥,但可以在高齡,、肺功能不良的患者進行妥協(xié)性手術,。目前國內王俊等也在高齡肺癌人群中 開展亞肺葉切除對比肺葉切除的臨床研究。 二,、 淋巴結切除范圍個體化 美國腫瘤外科學院歷時十年關于淋巴結清掃范圍的多中心隨機對照研究 ACOSOG-Z0030 公布結果,,由于該研究設計的特殊性,和我們預期中的一樣,,這 是一項陰性結果的研究:系統(tǒng)性采樣組和系統(tǒng)性清掃組的總體生存沒有差異,,4% 的患者縱隔淋巴結分期在術中采樣為 N0,而清掃后為 N2(意味著 4% 接受不淋 巴結采樣的患者為不完全切除,,這部分患者可能失去后續(xù)輔助化療所帶來的獲 益),。 在把這一研究的結論應用于臨床實踐前,需關注該研究設計中對“早期病例的高度選擇性”和“傳統(tǒng)淋巴結切除范圍概念的變更”這兩方面的因素:1. 入組病例:病理 N0 和非肺門 N1,,T1 或 T2 的非小細胞肺癌,;2. 精確病理分期手 段:通過縱隔鏡、胸腔鏡或開胸活檢胸內淋巴結,;3. 采樣和清掃的概念:術中冰 凍活檢病理分期后隨機分組,。 右側肺癌采樣 2R,4R,7 和 10R 組淋巴結,,左側采樣 5,6,,7,,10L 組淋巴結,并摘除任何肉眼可疑的淋巴結,;分配至采樣組的患者 不接受進一步的淋巴結切除,,隨機至清掃組的患者進一步系統(tǒng)性摘除解剖標志范 圍內的淋巴結及周圍脂肪組織,右側:右上葉支氣管,、無名動脈,、奇靜脈、上腔 靜脈和氣管間(2R 和 4R),,臨近上腔的血管前(3A)和氣管后(3P)淋巴結,; 左側:膈神經和迷走神經之間延伸至左主支氣管的所有淋巴結組織(5 和 6),要 求主肺動脈窗之間完全沒有淋巴結組織并且保護好喉返神經,。 不管是左側還是右 側,,都應該清掃左右主支氣管間的所有隆突下(7)淋巴結組織,清掃下肺韌帶 上和食管旁的所有淋巴結組織(8,,9),,清掃完成后,主支氣管,、心包后和食管 表面應該完全沒有淋巴結組織,,所有肺葉和葉間淋巴結(11 和 12)應該在肺切 除過程中清掃。 將該結論應用于臨床實踐前,,須關注研究設計中“早期患者的選擇”和“LN 切除范圍概念的變更”這兩方面:①入組患者是病理分期為 N0 和非肺門的 N1,, T1 或 T2 期的非小細胞肺癌(NSCLC);②通過縱隔鏡,、胸腔鏡或開胸活檢胸內 LN 手段進行精確的病理分期,;③ 術中患者冰凍活檢病理分期后隨機分為采樣組和 系統(tǒng)性清掃組。 在與 2002 年 Wu 等的單中心隨機對照研究進行對比后,,最終獲得的結論非 常謹慎:若術中系統(tǒng)性肺門,、縱隔 LN 采樣的冰凍結果為陰性,進一步的系統(tǒng)性 LN 清掃不能給患者帶來生存獲益,。該結論并不適用于僅通過影像學診斷為早期 肺癌及精確病理分期為 N2 的患者,,基于正電子發(fā)射體層攝影(PET)-CT 的臨床 分期不等同于外科手術分期,若術中沒采用該研究中的外科分期,,則須按照 Wu 該研究結論建立在歐美國家術前精確分期手段普及的基礎上,,體現(xiàn)了美國重視術前,、術中 N 分期的觀念。鑒于目前我國術前精確分期手段仍不足,,以及與 傳統(tǒng)采樣術和該研究中系統(tǒng)性 LN 切除觀念的差異,,該結論目前并不適合在國內 現(xiàn)階段推廣。 而選擇性淋巴結清掃 (selective nodal dissection) 是指根據(jù)早期肺癌的腫瘤部 位,、影像學 / 病理表現(xiàn)和術中冰凍送檢情況行個體化淋巴結清掃,。 隨著近年來影像診斷技術的進步,發(fā)現(xiàn)了越來越多的影像學表現(xiàn)為磨砂玻璃 樣變 (ground-glass opacity,,GGO) 成分為主,病理形態(tài)學以貼壁樣生長為主的腺癌,。 那么對于這些特定類型能否僅行選擇性的淋巴結切除而不影響生存和局部復發(fā) 呢,?來自日本的研究顯示,篩查發(fā)現(xiàn)的早期肺癌患者 10 年生存率超過 85%,。 腫瘤往往較小,,不少患者腫瘤直徑 1-2cm,甚至是磨砂玻璃樣變,,由上文可知,,這 類影像學 GGO 肺癌和病理學 AAH-AIS-MIA-LPA 大部分重疊涵蓋,淋巴結和肺外轉 移率低,,癌細胞也處于相對穩(wěn)定的狀態(tài),。而且老年患者為多,身體一般情況較差,, 伴隨慢性疾病多,,選擇性淋巴結清掃可能獲益更多。 在特定患者中,,要縮小非小細胞肺癌患者胸內淋巴結的清掃范圍,,必須擁有 可以有效預測淋巴結是否存在轉移的方法。我們需要總結肺癌淋巴結轉移的病理 解剖學規(guī)律,,GGO- 腺癌的淋巴結轉移幾率,,同時也要盡量減少在應用選擇性淋 巴結切除時出現(xiàn)轉移淋巴結殘留。 單憑腫瘤大小對于判斷腺癌是否有轉移存在遺漏,,系統(tǒng)性淋巴結清掃建立在 而根據(jù)原發(fā) 腫瘤所在肺葉的淋巴結轉移規(guī)律行肺葉特異性的淋巴結清掃 (Lobe-specific nodal dissection) 可縮小手術范圍,雖然這一特殊術式仍沒有形成共識,,但和 “一刀切”的完全性淋巴結清掃相比可能具有一定優(yōu)勢,。此外,回顧性分析顯示,, 在 T1 和 T2 肺癌,,腺癌較鱗癌更容易出現(xiàn)縱隔淋巴結轉移,。 對于小于 2cm 且未累 及臟層胸膜的外周型鱗癌,出現(xiàn)淋巴結轉移的幾率很小,。Asamura 等研究提示,, 在腫瘤直徑≤2cm 鱗癌患者或術中肺門淋巴結冰凍切片無轉移的患者,淋巴結清 掃術是可以避免的,。 結合分化好的腺癌亞型,,如 AIS,MIA 和 LPA 可更好的預測轉移規(guī)律。Kondo 等的研究顯示,,腫瘤長徑≤1cm 周圍型腺癌且為 Noguchi 小肺癌病理分型 A/B 型(相當于 AAH-AIS-MIA-LPA),,其分化較好,預后佳,,這類臨床分期為 Ia 期的患 者可考慮楔形切除術和肺葉特異性的淋巴結切除,,只要手術中冰凍切緣和葉特異性淋巴結陰性,可能避免更大淋巴結清掃范圍,。 Matsuguma 等的研究顯示,,影像 學上為 GGO>50% 和病理貼壁樣生長為主的腫瘤,淋巴結轉移或淋巴管侵犯可能 性極低,,研究顯示這類患者適合縮小手術范圍,。 新的淋巴結清掃術已被提議用于早期 NSCLC,包括由歐洲胸外科協(xié)會 (ESTS) 提出的特定肺葉的淋巴結清掃術和由 ACOSOG 提出的淋巴結系統(tǒng)采樣,。 因為肺癌 篩查項目的比例不斷增加,,IASLC/ATS/ERS 制訂的腺癌分類也帶給我們許多新啟 示,正如 Van Schill 等報告,,亞肺葉切除和淋巴結采樣后,,AIS 和 MIA 的 5 年無 病生存期可達到 100%。因此,,如何選擇亞肺葉或肺葉切除的患者以及選擇性淋 巴結采樣就變得至關重要,。 總體而言,對于縮小肺癌淋巴結清掃術范圍的需求不如乳腺癌和惡性黑色素 瘤迫切,,因為后兩者的手術均對功能和生活質量產生直接影響,。雖然至今沒有證 據(jù)顯示淋巴結廣泛清掃增加并發(fā)癥及對肺癌術后患者生存質量帶來明顯影響,但 這并不意味著在不需要嘗試選擇性淋巴結清掃,。小肺癌的手術范圍仍然需要我們 進一步探索,,在“切除”和“保留”之間找到最佳的平衡點,達到治療效果和生 存質量的優(yōu)化,。 三,、總結 對于直徑小于 2cm 的肺癌,Kodama 等發(fā)表的前瞻性個體化肺癌外科分類處 理策略值得我們借鑒和思考,,該研究納入 HRCT 直徑小于 2cm 的肺部 SPN,,影像 學無肺門縱隔淋巴結轉移,,隨著直徑的增大和實性成分的增加而逐步增大手術切 除范圍的策略: 對于小于 1cm 和純 GGO 病灶采取觀察隨訪,如果觀察過程中出現(xiàn)腫瘤增大或者密度增高,,則行亞肺葉切除或者肺葉切除,,如果切緣陽性或者淋巴結冰凍陽性,則改肺葉切除加系統(tǒng)性淋巴結清掃,; 對于 11-15mm 的部分實性 GGO,,行肺段切除和淋巴結采樣,如果切緣陽 性或者淋巴結冰凍陽性,,則改肺葉切除加系統(tǒng)性淋巴結清掃,; 對于 11-15mm 實性病灶或者 16-20mm 部分實性 GGO,行肺段切除和淋 巴結清掃,,如果切緣陽性或者淋巴結冰凍陽性,,則改肺葉切除加系統(tǒng)性 淋巴結清掃; 對于 16-20mm 實性病灶,,行肺葉切除加系統(tǒng)性淋巴結清掃。該策略中,, 限制性切除的 DFS 和 OS 仍顯著優(yōu)于肺葉切除,,提示 GGO- 肺腺癌最主要的預后因素仍然是腫瘤本身的生物學特性,由此推薦個體化的切除策略,。 四,、 推薦觀點 影像學 10mm 以下接近 100% 純 GGO 病變,考慮為 AIS 或者 MIA 建議 CT 隨 訪,,而不是立即手術摘除,。 肺葉切除是早期肺癌的標準手術方式,AIS-MIA-LPA 可考慮亞肺葉切除,,但仍 期待前瞻性臨床研究所提供的術后復發(fā)率,。 目前準確術中分期至少需進行基于肺葉特異性的淋巴結清掃,對于高比例 對于 AIS 和 MIA,淋巴結采樣和清掃可能并不需要,,但仍缺乏隨機對照研究 證實,,目前可以針對高齡,肺功能臨界值,,合并疾病多的患者進行選擇性應用,。 術中冰凍評估肺部結節(jié)浸潤成分和亞肺葉切除后切緣情況的準確性需進一 步考證,術中冰凍檢查的流程需要進一步規(guī)范化從而更好地指導術中決策,。 目前,,新分類的外科推薦中,,對于某些肺癌患者,亞肺葉切除和選擇性淋巴 結切除的地位仍未完全確立,,只是讓我們看到了一種趨勢,。任何一種治療理念的更新都要經歷一個相對漫長的過程。 這需要 PET/ 縱隔鏡 /EBUS 等術前精確分期手 段的普及,、術中冰凍評估肺癌原發(fā)灶,、區(qū)域淋巴結和切緣水平的進一步提高,我 們也期待更多的前瞻性隨機對照研究提供證據(jù),,以更好的指導術中個體化決策,。 肺腺癌新分類見證了肺癌外科切除范圍觀念從經驗到循證再到個體化這一否定 之否定的螺旋式上升過程。 編輯: kkitown |
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