作者：荊志成 來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)

　　近年來(lái),，急性肺栓塞領(lǐng)域有關(guān)新藥物,、新治療、新研究,、新探索的證據(jù)不斷積累,，結(jié)合臨床實(shí)際需求，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）在2014年ESC年會(huì)上發(fā)布新版《急性肺栓塞診斷及管理指南》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“新指南”）,。新指南在充分考慮診斷和治療的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比以及對(duì)預(yù)后影響的基礎(chǔ)上,，針對(duì)不同的患者推薦最佳管理策略。與2008年版指南相比,，新指南在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分層,、新型口服抗凝藥的使用、特殊問(wèn)題的處理等方面有較多更新,，用新指南指導(dǎo)臨床實(shí)踐將使肺栓塞患者從中獲益,。

基于風(fēng)險(xiǎn)的診斷流程和治療策略

　　新指南進(jìn)一步細(xì)化了風(fēng)險(xiǎn)分層,。急性肺栓塞嚴(yán)重程度的臨床分級(jí)依據(jù)院內(nèi)早期死亡風(fēng)險(xiǎn)或30天死亡率，這對(duì)臨床診斷及選擇治療方案具有重要作用,。對(duì)于疑診急性肺栓塞患者,，根據(jù)是否存在休克或低血壓（排除新發(fā)心律失常、血容量下降,、膿毒癥后,，收縮壓<90mmHg或收縮壓降低≥40mmHg并持續(xù)15分鐘以上）分為高危和非高危，然后結(jié)合超聲心動(dòng)圖,、CT和生物標(biāo)志物等檢查明確診斷,。對(duì)于確診肺栓塞患者,，根據(jù)肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)（PESI）分級(jí)Ⅲ—Ⅳ或簡(jiǎn)化PESI（sPESI）≥1,、影像學(xué)提示右室功能不全、心臟實(shí)驗(yàn)室生物標(biāo)志物等風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的存在情況,，非高?；颊呖蛇M(jìn)一步分為中高危、中低危,、低危風(fēng)險(xiǎn),，繼而采取相應(yīng)治療策略（圖1）。

　　圖1 急性肺栓塞患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理策略

　　2008年版指南對(duì)肺栓塞的治療是基于時(shí)間的策略,，對(duì)于有血流動(dòng)力學(xué)障礙的肺栓塞患者推薦溶栓治療,，普通肝素、低分子量肝素和磺達(dá)肝葵鈉抗凝治療應(yīng)持續(xù)5天以上,。維生素K拮抗劑應(yīng)盡早應(yīng)用,，最好在非口服抗凝藥治療的當(dāng)天開(kāi)始應(yīng)用，對(duì)于無(wú)明顯誘因的肺栓塞患者推薦維生素K拮抗劑治療至少3個(gè)月,。當(dāng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）連續(xù)2天以上維持在2.0—3.0時(shí)停用非口服抗凝藥,。對(duì)于靜脈血栓栓塞（VTE）危險(xiǎn)因素長(zhǎng)期存在的患者應(yīng)長(zhǎng)期抗凝治療。

　　新指南中對(duì)肺栓塞的治療策略則是基于風(fēng)險(xiǎn)做出的推薦,。對(duì)于高?；颊撸扑]盡早啟動(dòng)靜脈注射普通肝素抗凝治療（ⅠC）,，推薦進(jìn)行溶栓治療（ⅠB）,，有溶栓禁忌證或溶栓失敗者，可行外科肺動(dòng)脈血栓切除術(shù)（ⅠC）,；中高?；颊咝杳芮斜O(jiān)測(cè)，以便及早發(fā)現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)失代償征象并及時(shí)開(kāi)始補(bǔ)救性再灌注治療,；中低危,、低?；颊咄扑]應(yīng)用新型口服抗凝藥或低分子量肝素+維生素K拮抗劑。4種新型口服抗凝藥均可替代維生素K拮抗劑用于初始抗凝治療（ⅠB）,，其中利伐沙班和阿哌沙班可作為單藥治療,，達(dá)比加群和依度沙班必須在急性期胃腸外抗凝后才能應(yīng)用。對(duì)嚴(yán)重腎功能損害者,，不推薦使用以上4種新型口服抗凝藥（ⅢA）,。

　　有抗凝治療絕對(duì)禁忌證的急性肺栓塞患者以及接受足夠強(qiáng)度抗凝治療后仍然復(fù)發(fā)的肺栓塞患者可以考慮置入靜脈濾器（ⅡaC）。

新型口服抗凝藥物獲推薦

　　基于近年來(lái)新型口服抗凝藥治療肺栓塞臨床療效和安全性的證據(jù),，新指南首次推薦新型口服抗凝藥用于肺栓塞的治療和復(fù)發(fā)預(yù)防,，包括Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）和直接凝血酶（Ⅱa因子）抑制劑（達(dá)比加群）,。

　　在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中,，Xa因子和Ⅱa因子處于內(nèi)源性和外源性激活途徑的共同通路上，Xa因子位于共同通路的起始,，Ⅱa因子位于凝血瀑布的最后環(huán)節(jié),，抑制Xa因子或Ⅱa因子能同時(shí)截?cái)鄡?nèi)源性和外源性激活途徑。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)稍高的患者,，應(yīng)謹(jǐn)慎使用Ⅱa因子抑制劑,，因?yàn)閷?duì)Ⅱa因子的持續(xù)抑制可能影響止血調(diào)控；而Xa因子抑制劑減少Ⅱa因子生成,，但對(duì)生理性止血功能影響小,。

　　盡管4種新型口服抗凝藥治療急性VTE的臨床研究均達(dá)到主要終點(diǎn)，但在設(shè)計(jì)上略有不同,。達(dá)比加群（RE-COVER研究）和阿哌沙班（AMPLIFY研究）的主要安全性終點(diǎn)為主要出血（Major Bleeding）,，利伐沙班（EINSTEINDVT研究和EINSTEINPE研究）和依度沙班（HOKUSAI-VTE研究）的主要安全性終點(diǎn)為主要或臨床相關(guān)非主要出血；對(duì)于主要出血這一指標(biāo),，AMPLIFY研究達(dá)到了優(yōu)效終點(diǎn),，阿哌沙班較傳統(tǒng)藥物治療主要出血風(fēng)險(xiǎn)降低69%。

　　目前尚沒(méi)有頭對(duì)頭研究直接比較不同新型口服抗凝藥的有效性和安全性,，但有薈萃分析間接進(jìn)行了對(duì)比,。結(jié)果顯示，4種藥物在VTE復(fù)發(fā)方面無(wú)差異,；阿哌沙班在主要出血,、主要或臨床相關(guān)非主要出血方面優(yōu)于達(dá)比加群和依度沙班；阿哌沙班和利伐沙班在主要出血方面無(wú)差異,，但在主要或臨床相關(guān)非主要出血方面,，阿哌沙班優(yōu)于利伐沙班；利伐沙班和達(dá)比加群在主要出血方面無(wú)差異；利伐沙班和依度沙班之間無(wú)差異（圖2）,。

　　圖2 新型口服抗凝藥治療急性VTE研究結(jié)果薈萃分析間接對(duì)比,。A：阿哌沙班（Apixaban）；D：達(dá)比加群（Dabigatran）,；R：利伐沙班（Rivaroxaban）,；E：依度沙班（Edoxaban）

　　在新型口服抗凝藥用于急性VTE治療延長(zhǎng)研究中，與安慰劑相比,，所有新型口服抗凝藥均達(dá)到降低主要療效終點(diǎn)的優(yōu)效性結(jié)果,。

肺栓塞管理策略進(jìn)入新型口服抗凝藥時(shí)代

　　在新指南中，除高危急性肺栓塞患者須早期進(jìn)行溶栓再灌注治療外,，不合并休克或低血壓的患者均須進(jìn)行抗凝治療,。由于使用經(jīng)驗(yàn)豐富、臨床證據(jù)多,、療效明確,，對(duì)于傳統(tǒng)抗凝治療（低分子量肝素+維生素K拮抗劑），仍給予ⅠA類(lèi)推薦,?；诖罅扛哔|(zhì)量臨床研究結(jié)果,，新型口服抗凝藥首次獲得用于肺栓塞治療和復(fù)發(fā)預(yù)防的推薦,，與“金標(biāo)準(zhǔn)”維生素K拮抗劑同等推薦級(jí)別（ⅠB），認(rèn)為新型口服抗凝藥可以做為標(biāo)準(zhǔn)治療的替代治療（療效相同）,。

　　對(duì)于抗凝治療的時(shí)間,，新指南認(rèn)為抗凝3個(gè)月后停藥與6—12個(gè)月后停藥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似，此外,，盡管延長(zhǎng)治療時(shí)間可降低約90%的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),，但獲益會(huì)被每年超過(guò)1%的出血風(fēng)險(xiǎn)所抵消。新指南推薦至少抗凝治療3個(gè)月,。

　　總之,，新指南對(duì)新型口服抗凝藥的應(yīng)用作了全面推薦，肺栓塞管理策略進(jìn)入新型口服抗凝藥時(shí)代,，讓我們拭目以待,！

（作者單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院 國(guó)家心血管病中心）