神經(jīng)營養(yǎng)因子在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育與維持中起著重要作用，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）就是其中重要的一員,。BDNF 與相應(yīng)受體 p75 神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體（p75NTR）/ 原肌球蛋白受體激酶（trkB）結(jié)合,，通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/ 胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、磷脂酶 Cγ1（PLCγ1）,、磷脂酰肌醇 3- 激酶（PBK）3 條通路調(diào)節(jié)神經(jīng)元行為,。施萬細(xì)胞是周圍神經(jīng)中主要的大神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，在周圍神經(jīng)損傷后,，失神經(jīng)的施萬細(xì)胞開始分化,，選擇性地進(jìn)行基因表達(dá)，并在損傷后 4d 達(dá)到增殖高峰并形成 bungner 帶,，為再生的神經(jīng)元提供支持,。近些年來,，有學(xué)者已經(jīng)開始進(jìn)行施萬細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)損傷的研究，而利用因子輔助施萬細(xì)胞發(fā)揮功能更是目前研究熱點(diǎn),。我們回顧了近期相關(guān)研究,，對 BDNF 如何影響施萬細(xì)胞的生物學(xué)行為進(jìn)行綜述,。

一,、BDNF 簡介

1.BDNF 基因的表達(dá)與分布：BDNF 基因很復(fù)雜，有 9 個 5'端非編碼外顯子和 1 個編碼外顯子,，且每個編碼的外顯子都有自己的啟動子,。5' 端非編碼的外顯子分成 2 簇，外顯子Ⅰ～Ⅲ為 5'簇,，外顯子Ⅳ～Ⅷ為 3' 簇,。Piirsoo 等發(fā)現(xiàn) BDNF 外顯子Ⅱ、Ⅳ～ⅧamRNA 在胚胎第 17 天時的坐骨神經(jīng)中表達(dá)水平最高,，出生后逐漸下降,；在成年坐骨神經(jīng)中僅有外顯子Ⅱ及ⅣmRNA 表達(dá)；體外培養(yǎng)的施萬細(xì)胞在生長停止期中外顯子Ⅰ,、Ⅲ,、Ⅳ、Ⅵ～ⅨamRNA 表達(dá)最高,，而在增殖期以及分化期中 BDNF 基因表達(dá)均有下降,。

2.BNDF 受體的表達(dá)與分布：BDNF 因子主要與兩種細(xì)胞膜表面受體相互作用，即低親和力受體 p75NIR 和高親和力受體 trkB,。

trkB 受體分為全長的 trkB 受體（Ntrk2FL）和截短的 trkB 受體（Ntrk2T1,、Ntrk2T2）。全長的 trkB 受體（Ntrk2FL）胚胎期表達(dá)于神經(jīng)元上,，成年后表達(dá)于突觸后膜富含煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）的部位,，在突觸前膜也有少量分布。截短的 trkB 受體表達(dá)于成熟的坐骨神經(jīng)施萬細(xì)胞中,。Piirsoo 等發(fā)現(xiàn)在胚胎 17d 的坐骨神經(jīng)神經(jīng)元中,，Ntrk2FL 與 Ntrk2T1 表達(dá)最高，出生后 Ntrk2FL 幾乎測不到,，而 Ntrk2T1 隨著生長發(fā)育逐漸下降,，至成年后表達(dá)下降約 50%；在施萬細(xì)胞體外培養(yǎng)中,，增殖期及分化期的施萬細(xì)胞表達(dá) Ntrk2T1,。

P75NTR 位于脊髓、肌肉及發(fā)育期的神經(jīng),，在胚胎期表達(dá)最高,，發(fā)育過程中下降,。在體外施萬細(xì)胞培養(yǎng)中，p75NTR 在三期內(nèi)都有表達(dá),，但在生長停止期與分化期的表達(dá)比增殖期高 3～3.5 倍,。Garcia 等發(fā)現(xiàn) BDNF、p75NTR,、神經(jīng)營養(yǎng)因子 4（NT4）及 trkB 在神經(jīng)肌肉接頭中的施萬細(xì)胞,、突觸前膜和突觸后膜均有表達(dá)。

在不同情況下,，突觸間的信號傳導(dǎo)具有多樣化的特點(diǎn),，BDNF 可選擇性通過與不同受體的結(jié)合來影響施萬細(xì)胞的生物學(xué)行為。Takagi 等研究發(fā)現(xiàn),，在受損神經(jīng)中提取的施萬細(xì)胞能表達(dá)大量 p75NTR,，而在與神經(jīng)元共培養(yǎng)的施萬細(xì)胞中，p75NTR 的表達(dá)會受到抑制,。說明在周圍神經(jīng)損傷后,，施萬細(xì)胞經(jīng)歷軸突變性后其基因表達(dá)發(fā)生變化，軸突的缺失可誘導(dǎo)施萬細(xì)胞中 p75NTR 表達(dá),，在軸突再生后 p75NTR 表達(dá)會再度下降,。

二、BDNF 對施萬細(xì)胞行為的影響

1.BDNF 促進(jìn)施萬細(xì)胞成髓鞘：周圍神經(jīng)系統(tǒng)的成髓鞘過程是復(fù)雜的,，需要施萬細(xì)胞與神經(jīng)元的共同參與,。施萬細(xì)胞增殖、沿著軸突遷移,、包裹軸突,，最終形成髓鞘，整個過程與 BDNF 及其受體也有著密切的關(guān)系,。

近期,，有一系列文獻(xiàn)研究 p75NTR 在施萬細(xì)胞成髓鞘過程中的作用。Tomita 等將 p75NTR（-/-）施萬細(xì)胞植入坐骨神經(jīng)受損的裸鼠中,，發(fā)現(xiàn)其修復(fù)能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于 p75NTR（+/+）施萬細(xì)胞,，說明施萬細(xì)胞膜上的 p75NTR 與成髓鞘有密切的聯(lián)系。Ng 等用腺病毒轉(zhuǎn)染背根神經(jīng)節(jié),，使其高度表達(dá) BDNF,，發(fā)現(xiàn)其在神經(jīng)軸突順勢轉(zhuǎn)運(yùn)，并被施萬細(xì)胞所攝取,，轉(zhuǎn)染組的成髓鞘率明顯升高,。說明 BDNF 能被施萬細(xì)胞所攝取，并通過某些機(jī)制提升施萬細(xì)胞成髓鞘能力,。Xiao 等發(fā)現(xiàn) BDNF 促進(jìn)成髓鞘的作用依賴于神經(jīng)元表達(dá) p75NTR,，而 BDNF 與 Ntrk2FL,，受體結(jié)合可以阻礙成髓鞘過程，得出 BDNF 這種矛盾作用是由表達(dá)不同受體的神經(jīng)元亞群引起的結(jié)論,。因此,，不管是體內(nèi)還是體外培養(yǎng)的施萬細(xì)胞都有表達(dá) BDNF 的能力，而其所分泌的 BDNF 可與相接觸的軸突上的受體相結(jié)合,，軸突可能再通過某些機(jī)制反過來調(diào)節(jié)施萬細(xì)胞成髓鞘能力,。

但 BDNF 是作用于施萬細(xì)胞膜上的受體促進(jìn)成髓鞘，還是作用于神經(jīng)元上的受體發(fā)揮成髓鞘作用,，現(xiàn)在仍不十分清楚,，需進(jìn)一步研究,。

2.BDNF 對施萬細(xì)胞遷移的影響：BDNF 可以促進(jìn)許多細(xì)胞遷移,。Petridis 和 E1Maarouf 發(fā)現(xiàn)，位于側(cè)腦室前壁室管膜下層區(qū)域的祖細(xì)胞其遷移能力受不同濃度的 BDNF 的影響,，如生理范圍濃度的 BDNF（1ng/ml）可以刺激其遷移,，而超出生理范圍的 BDNF（10ng/ml 或更高濃度）則通過 MAPK 途徑抑制其遷移，并誘導(dǎo)分化,。孫春艷等證明 BDNF 可以通過激活 trkB 信號級聯(lián)來促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤遷移,、生長等過程。但迄今,，關(guān)于 BDNF 因子是否影響施萬細(xì)胞的遷移研究較少,。BDNF 之所以無法促進(jìn)施萬細(xì)胞遷移，可能與 BDNF 是通過細(xì)胞膜上的 trkB 受體來趨化細(xì)胞遷移有關(guān),，由于成熟的坐骨神經(jīng)以及體外培養(yǎng)的施萬細(xì)胞缺少 Ntrk2FL,，因此無法啟動遷移機(jī)制。

3.BDNF 對施萬細(xì)胞凋亡的影響：Koda 等發(fā)現(xiàn)在利用非貼壁培養(yǎng)瓶誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡時,，在培養(yǎng)基中加入 BDNF 可以抑制失巢凋亡,，而應(yīng)用抗 P75NTR 抗體可以廢除這種抗凋亡作用，說明在體外培養(yǎng)中 BDNF 是通過 p75NTR 來抑制施萬細(xì)胞凋亡的,。Ma 等亦認(rèn)為外源性 BDNF 可以促進(jìn)施萬細(xì)胞存活,，原因是其可以促進(jìn)軸突分泌神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 1。然而,，亦有相悖的研究結(jié)果,。Provenzano 等發(fā)現(xiàn)在螺旋神經(jīng)節(jié)施萬細(xì)胞（SGSC）中，p75NTR 水平增高,，且 SGSC 共表達(dá)了一種 p75NTR 共受體,，這種共受體與神經(jīng)營養(yǎng)因子前體結(jié)合（pro-BDNF）可導(dǎo)致體外培養(yǎng)的施萬細(xì)胞凋亡。因此,，BDNF 因子是否能夠支持施萬細(xì)胞存活現(xiàn)在仍需進(jìn)一步研究,。

4.BDNF 輔助施萬細(xì)胞治療神經(jīng)損傷：Lang 等發(fā)現(xiàn),，在頸神經(jīng)根撕脫傷再植模型中，應(yīng)用 BDNF 輔助施萬細(xì)胞移植治療組的成髓鞘率明顯提高,。Pettingill 等將病毒轉(zhuǎn)染后過度表達(dá) BDNF 的施萬細(xì)胞植入耳聾豚鼠的耳蝸內(nèi),，發(fā)現(xiàn)聽覺神經(jīng)元存活率明顯升高，說明 BDNF 可以促進(jìn)神經(jīng)元的存活,。此外,，Koda 等將含 BDNF 培養(yǎng)基培養(yǎng)的施萬細(xì)胞移植入脊髓挫傷模型中，5 周后,，發(fā)現(xiàn)植入的施萬細(xì)胞存活率明顯增高,。

由于 BDNF 在體內(nèi)有促進(jìn)成髓鞘作用，可以調(diào)節(jié)損傷部位原有的或植入施萬細(xì)胞的生物學(xué)行為,，促進(jìn)受損神經(jīng)軸突再生和神經(jīng)元的存活,，為 BDNF 聯(lián)合施萬細(xì)胞移植治療周圍神經(jīng)或中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病提供了可能。周圍神經(jīng)損傷后,，外源性或內(nèi)源性 BDNF 可能作用于受損神經(jīng)處失分化的施萬細(xì)胞或植入的施萬細(xì)胞,，與細(xì)胞膜上的 p75NTR 結(jié)合，促使施萬細(xì)胞分化到一個較為成熟的階段,。在這個階段,，接觸到大直徑軸突（感覺和運(yùn)動）的施萬細(xì)胞開始成髓鞘，而未接觸到軸突的施萬細(xì)胞可能會包裹幾個未成髓鞘的小直徑軸突而形成神經(jīng)束,，也可能啟動凋亡機(jī)制自動清除多余的施萬細(xì)胞,。

三、展望

中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有發(fā)病率高,、致殘率高,、治療費(fèi)用高、治療效果差的特點(diǎn),，因此,，需要不斷探索更新更好的治療方法以期改善預(yù)后。目前,，關(guān)于細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究給我們帶來一絲曙光,，而施萬細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病正是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一。BDNF 不僅對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用,，而且可以指導(dǎo)施萬細(xì)胞在損傷部位的行為,。因此，對神經(jīng)營養(yǎng)因子輔助施萬細(xì)胞移植進(jìn)行深入研究,，并探討其作用機(jī)制,，將為神經(jīng)系統(tǒng)疾病細(xì)胞移植治療奠定部分理論基礎(chǔ)。