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4.3.1.2.3. β-腎上腺素能受體阻滯劑 β-受體阻滯劑主要抑制心衰患者交感神經(jīng)系統(tǒng)的不良作用，這一作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其眾所周知的負(fù)性肌力作用,。心力衰竭開始時(shí),，心臟腎上腺素能作用有利于維持衰竭心臟的功能，但長(zhǎng)期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可產(chǎn)生有害作用,，這種作用可被β-受體阻滯劑所阻斷,。交感神經(jīng)激活可以通過引起外周血管收縮[247]以及影響腎鈉排泄[248]而增加心室容量和血壓。去甲腎上腺素可以引起心肌肥厚卻限制冠狀動(dòng)脈向肥厚的心室壁供血,，導(dǎo)致心肌缺血[215,249,250],。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活還可通過增加心臟細(xì)胞的自主性、增加心臟觸發(fā)激動(dòng)和誘發(fā)低鉀[138,251-253]而有促心律失常作用,。去甲腎上腺素還可增加心率和增強(qiáng)其它神經(jīng)體液的活性,。最后，通過刺激終末分化細(xì)胞的生長(zhǎng)和氧化應(yīng)激而觸發(fā)細(xì)胞死亡過程和調(diào)亡[254],。與這些有害作用有關(guān)的受體有α1,、β1和β2腎上素能受體[138,215,247-254],。 已經(jīng)證明可有效降低慢性心衰患者死亡危險(xiǎn)的β-受體阻滯劑有三種：比索洛爾[255]、琥珀酸美托洛爾（選擇性抑制β1受體）[256]和卡維地洛（抑制α1,、β1和β2 受體）[263,264],。這三種藥物治療心衰的陽(yáng)性結(jié)果并不能代表所有β-受體阻滯劑的有效性，臨床試驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)布新洛爾無(wú)效而短效美托洛爾效果較差[257-259],。階段C的心衰病人應(yīng)使用上述三種藥物中的一種,。這三種藥物的相對(duì)療效尚不清楚，但現(xiàn)有的資料提示β-受體阻滯劑對(duì)生存率的影響存在差異[257],。在一個(gè)比較卡維地洛（靶劑量25mg,2次/日）和短效酒石酸美托洛爾（靶劑量50mg,2次/日）的試驗(yàn)中[259]，卡維地洛降低死亡率的效果更好,。雖然上述試驗(yàn)中使用的美托洛爾的劑量和成分（酒石酸美托洛爾）與通常醫(yī)生使用的治療心衰的美托洛爾一樣,，但它的劑量和成分與對(duì)照試驗(yàn)中可降低死亡危險(xiǎn)的緩釋美托洛爾（琥珀酸美托洛爾）不同[256,260]。目前尚無(wú)靶劑量的卡維地洛優(yōu)于靶劑量的緩釋美托洛爾的臨床試驗(yàn),。 β-受體阻滯劑在治療心力衰竭中的作用 已經(jīng)在超過20項(xiàng)安慰劑對(duì)照的臨床研究中證實(shí)了其療效,，心力衰竭病人總數(shù)超過20000例[72，76,，255,，260-265]。所有入選的病人均為已采用利尿劑和ACEI治療,，加或不加洋地黃的收縮功能不良的病人（LVEF＜0.35-0.45）,。這些研究包括多種類型的病人，如女性和老年人,，以及多種病因和程度的左室功能不良病人,。排除的病人包括收縮功能正常者、心率偏低（小于65次/分）或收縮壓低于85mmHg者,、住院病人和Ⅳ級(jí)心力衰竭病人,，這些病人沒有入選或僅占很少一部分。其中只有一項(xiàng)關(guān)于卡維地洛的試驗(yàn),，入選病人為心功能Ⅲ-Ⅳ級(jí)沒有水腫的臨床穩(wěn)定病人,，結(jié)果顯示：與癥狀較輕的病人一樣，卡維地洛可以降低這些病人的死亡率[263],。 這些研究的臨床經(jīng)驗(yàn)顯示：長(zhǎng)期使用β-受體阻滯劑治療可以減輕心衰癥狀,，改善病人臨床狀態(tài)，提高病人的一般狀況[266-273],。另外,，同ACEI一樣，β-受體阻滯劑可以降低死亡的危險(xiǎn)以及降低死亡或住院的聯(lián)合終點(diǎn)[255,260,262,263,274],。不論病人是否有冠心病或糖尿病,，不論性別和種族,，β-受體阻滯劑治療均可顯示出這些益處。已經(jīng)使用ACEI治療的病人同樣可以從β-受體阻滯劑治療中獲益,，提示聯(lián)合使用兩種神經(jīng)體液系統(tǒng)阻滯劑可以取得相加的作用,。 病人選擇 所有左室收縮功能不良且病情穩(wěn)定的病人均需使用β-受體阻滯劑，除非有禁忌癥或不能耐受,。由于β-受體阻滯劑對(duì)生存率和疾病進(jìn)展的有益作用,，一旦診斷左室功能不全應(yīng)盡早開始β-受體阻滯劑治療。即使癥狀較輕或?qū)ζ渌委煼磻?yīng)良好,，β-受體阻滯劑的治療也是非常重要的,，不能因其它藥物治療而延遲β-受體阻滯劑的使用。因此,，即使治療不能改善癥狀,，也應(yīng)當(dāng)使用β-受體阻滯劑治療以降低疾病進(jìn)展、臨床惡化和猝死的危險(xiǎn)[255,260,262,263,274],。 當(dāng)考慮加用β-受體阻滯劑治療時(shí),，ACEI的劑量不需很大，因?yàn)榇蠖鄶?shù)使用β-受體阻滯劑的臨床研究中使用的ACEI的劑量不大,。另外,，使用小劑量ACEI加用β-受體阻滯劑治療可明顯減輕癥狀和降低死亡的危險(xiǎn)，其療效優(yōu)于單純?cè)黾覣CEI劑量,，即使達(dá)到靶劑量[197,275],。對(duì)于當(dāng)前或近期有體液潴留的病人，在給予利尿劑之前不要使用β-受體阻滯劑,，因?yàn)槔騽┛梢跃S持體液平衡并防止使用β-受體阻滯劑引起的體液潴留的加重[276-278],。 如何判斷病人病情已穩(wěn)定，可以開始使用β-受體阻滯劑治療呢,？無(wú)論癥狀輕重,，準(zhǔn)備使用β-受體阻滯劑的病人不應(yīng)當(dāng)是住在重癥監(jiān)護(hù)病房，沒有或僅有很少的體液潴留或容量不足的證據(jù),，近期不需要靜脈使用正性肌力藥物,。重癥病人應(yīng)首先使用其它治療心力衰竭的藥物（如利尿劑），待病情穩(wěn)定后再重新評(píng)價(jià)是否可以使用β-受體阻滯劑,?；加袣獾婪磻?yīng)性疾病或無(wú)癥狀心動(dòng)過緩的病人使用β-受體阻滯劑時(shí)要高度謹(jǐn)慎，而有持續(xù)癥狀的病人則不應(yīng)使用,。 開始和維持治療 β-受體阻滯劑的起始劑量要非常?。ㄒ姳?），如果能夠耐受,，可逐漸增加劑量,。在劑量遞增期間應(yīng)當(dāng)注意病人重要生命體征和癥狀的變化,。另外，由于開始使用β-受體阻滯劑可以引起體液潴留[276-278],，病人應(yīng)當(dāng)每天稱體重,，一旦出現(xiàn)體重增加，及時(shí)增加利尿劑劑量使體重恢復(fù)到治療前水平,。劑量增加時(shí)如果出現(xiàn)副作用,，應(yīng)當(dāng)暫停劑量的遞增。根據(jù)這些原則,，臨床試驗(yàn)中的大多數(shù)病人（約85%）可以耐受短期和長(zhǎng)期的β-受體阻滯劑治療,，并達(dá)到試驗(yàn)最大預(yù)期劑量[255,260,262,263]。最近資料顯示,，只要病人不需要靜脈藥物治療,，出院前可以安全地開始β-受體阻滯劑治療[279]。 心力衰竭病人β-受體阻滯劑應(yīng)當(dāng)達(dá)到多大的劑量,？與ACEI一樣，臨床試驗(yàn)中不是根據(jù)病人對(duì)治療的反應(yīng)來(lái)調(diào)整劑量的,，而是增加到研究預(yù)期的靶劑量,。只有不能耐受靶劑量時(shí)才使用小劑量，因此大多數(shù)試驗(yàn)沒有評(píng)價(jià)小劑量是否有效,。因此,，醫(yī)生應(yīng)努力使心力衰竭病人的β-受體阻滯劑的劑量達(dá)到主要臨床試驗(yàn)中的有效劑量。 一旦達(dá)到靶劑量,，病人一般都能夠維持長(zhǎng)期治療,。要告訴病人β-受體阻滯劑的起效時(shí)間較長(zhǎng)，可能需要2-3個(gè)月才能看到臨床療效[159],。即使癥狀沒有改善,，長(zhǎng)期治療也可以降低主要臨床事件的危險(xiǎn)性。應(yīng)當(dāng)避免中斷β-受體阻滯劑的治療,，否則將導(dǎo)致臨床癥狀的惡化[280],。 長(zhǎng)期使用β-受體阻滯劑的病人（大于3個(gè)月）臨床癥狀惡化后如何處理？由于長(zhǎng)期使用β-受體阻滯劑治療可以降低心力衰竭惡化的危險(xiǎn),，在臨床癥狀惡化期間停止使用該類藥物將增加臨床失代償?shù)奈ｋU(xiǎn),，至少不會(huì)減少其危險(xiǎn)。如果病人出現(xiàn)體液潴留而癥狀很輕或沒有癥狀,，可以增加利尿劑劑量而繼續(xù)使用β-受體阻滯劑[281],。但是如果出現(xiàn)低灌注，或者需要靜脈使用正性肌力藥物,，最好暫時(shí)停止使用β-受體阻滯劑直到病人臨床狀況穩(wěn)定,。在這些病人,，最好使用不依賴于β-受體的正性肌力藥物（如磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)），一旦病情穩(wěn)定,，應(yīng)繼續(xù)使用β-受體阻滯劑以降低臨床惡化的危險(xiǎn),。 治療的風(fēng)險(xiǎn) 使用β-受體阻滯劑時(shí)可能出現(xiàn)4種不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)引起注意。 1．體液潴留和心力衰竭惡化 使用β-受體阻滯劑可以引起體液潴留[276-278],，通常沒有癥狀而僅表現(xiàn)為體重增加,，最后可導(dǎo)致心力衰竭癥狀的明顯惡化[282]。治療前有體液潴留的病人在治療期間更易發(fā)生體液潴留,。因此,，在開始使用β-受體阻滯劑前應(yīng)當(dāng)保證病人沒有液體超負(fù)荷。而且應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)病人的體重和心力衰竭惡化的征象,，如果體重增加,，不論有無(wú)心力衰竭癥狀惡化均應(yīng)增加利尿劑劑量。體液潴留和心力衰竭惡化一般不需停止β-受體阻滯劑的治療,，通常這些病人通過強(qiáng)化常規(guī)治療就可以取得較好效果,，經(jīng)過治療，這些病人可以繼續(xù)長(zhǎng)期使用β-受體阻滯劑,。 2．乏力 使用β-受體阻滯劑治療可以引起乏力和虛弱的感覺,。多數(shù)情況下不需要治療，數(shù)周后這種乏力的癥狀可自行消失,。但有些病人癥狀可能很嚴(yán)重,，不能繼續(xù)增加劑量甚至需要停藥。乏力的治療可以采取減少β-受體阻滯劑的劑量（或利尿劑劑量）,，但如果乏力同時(shí)伴有外周低灌注則應(yīng)當(dāng)停用β-受體阻滯劑,，過一段時(shí)間后再開始治療或換用另一種有效的β-受體阻滯劑可能會(huì)成功。 3. 心動(dòng)過緩和傳導(dǎo)阻滯 β-受體阻滯劑造成的心率和心臟傳導(dǎo)減慢通常沒有癥狀,，因此一般不需要處理,。然而，如果當(dāng)心動(dòng)過緩伴隨頭昏或頭暈及出現(xiàn)Ⅱ度或Ⅲ度傳導(dǎo)阻滯時(shí),，應(yīng)該減少β-阻滯劑的劑量,。同時(shí)也應(yīng)該考慮到藥物間相互作用的可能性，其它引起心動(dòng)過緩或心臟阻滯的藥物需要停用,。同時(shí)植入起搏器或進(jìn)行心臟同步化治療（CRT）從而保證能夠應(yīng)用β阻滯劑的作用還不十分清楚,。 4. 低血壓 β-受體阻滯劑（特別是同時(shí)阻斷α1受體）會(huì)造成低血壓，通常無(wú)癥狀,，但也會(huì)引起頭昏,、頭暈、視力模糊[262],。對(duì)于阻斷α1受體的β阻滯劑如卡維地洛,，擴(kuò)張血管的副作用通常在應(yīng)用初始劑量或劑量開始增加的24～48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn),，一般再次應(yīng)用時(shí)會(huì)消失而不需要改變劑量。在一天中不同時(shí)間服用β-阻滯劑和ACEI可以減少低血壓的危險(xiǎn),。如這樣無(wú)效,，則需要暫時(shí)減少ACEI劑量。在容量不足的患者中,，減少利尿劑的劑量也會(huì)緩解低血壓的癥狀,，但減輕利尿治療會(huì)增加繼發(fā)液體潴留的危險(xiǎn)[276-278]。若低血壓伴隨臨床低灌注的證據(jù)時(shí),，β-受體阻滯劑應(yīng)減量或停用,。 4.3.1.2.4. 洋地黃 洋地黃糖甙通過抑制Na+-K+ ATP酶而在心衰患者治療中發(fā)揮作用，心肌細(xì)胞Na+-K+ ATP酶的抑制導(dǎo)致心臟收縮情況的改善,，數(shù)十年以來(lái),，洋地黃在心衰中的益處一直歸功于這種正性肌力作用。然而,，近期的證據(jù)表明,，洋地黃的益處可能部分與非心肌組織中Na+-K+ ATP酶的抑制有關(guān)。迷走神經(jīng)傳入纖維Na+-K+ ATP酶的抑制增加了心臟壓力感受器的敏感性,，繼而降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交感傳出[284,285],。另外，通過抑制腎臟的Na+-K+ ATP酶,，洋地黃減少了腎小管對(duì)鈉的重吸收[286]，從而使轉(zhuǎn)運(yùn)至遠(yuǎn)端腎小管的鈉量增多,，抑制了腎臟的腎素分泌[287],。根據(jù)這些觀察提出了假說(shuō)，即在心衰中洋地黃的作用主要是減輕了神經(jīng)體液系統(tǒng)的激活,，并不是它的正性肌力作用,。雖然在過去的200年間，很多種洋地黃糖甙應(yīng)用在心衰的治療中,，美國(guó)最普遍使用的制劑是地高辛,。 洋地黃在心衰治療中的效果 幾個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，在輕,、中度心衰患者中使用地高辛治療1～3個(gè)月能改善癥狀,，提高生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量[57.289-294]。不管基礎(chǔ)心律（竇性心律或房顫）,、心衰原因（缺血性或非缺血性心肌?。⒑喜⒅委熐闆r（使用或不使用ACEI）如何,，均可觀察到這些益處,。在入選患者為Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)的長(zhǎng)期試驗(yàn)中,，使用地高辛治療2～5年不影響死亡率，但輕度降低死亡和再住院聯(lián)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[113],。 洋地黃在心衰中的實(shí)際應(yīng)用 患者的選擇 在利尿劑,、ACEI（或ARB）和β阻滯劑治療過程中持續(xù)有心衰癥狀的患者可考慮加用地高辛[295,296]。對(duì)利尿劑,、ACEI和β阻滯劑治療沒有反應(yīng)的癥狀嚴(yán)重的患者,，可開始加用地高辛治療。地高辛治療也可被延遲到患者對(duì)ACEI和β阻滯劑治療產(chǎn)生反應(yīng)后,，或在使用神經(jīng)激素拮抗劑治療后仍有癥狀的患者中使用,。另一種策略為在這種有癥狀的患者中開始使用醛固酮拮抗劑，推遲加用地高辛,，除非病人對(duì)治療無(wú)反應(yīng)或不能耐受醛固酮拮抗劑,。如果患者服用地高辛但未服用ACEI或β阻滯劑，地高辛治療不應(yīng)停止,，但適宜的治療應(yīng)為開始使用神經(jīng)激素拮抗劑,。在心衰合并慢性房顫的患者中，常規(guī)服用地高辛,，但在控制心室率方面,，β阻滯劑與地高辛合用更有效，特別是在運(yùn)動(dòng)過程中[297-300],。由于β阻滯劑改善生存率,，并能有效地控制心率，地高辛應(yīng)作為心率控制的輔助用藥,。 |
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