很少有盲法試驗對使用緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物（DMARDs）或生物制劑治療經(jīng)甲氨喋呤治療后仍存在病情活動的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者的療效進(jìn)行對比,，但上述情況在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中并不少見。James R. O'Dell 博士等人對此進(jìn)行了深入研究并發(fā)現(xiàn),，就經(jīng)甲氨喋呤治療仍存在疾病活動的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床獲益而言,，三種 DMARDs（甲氨喋呤、柳氮磺吡啶及羥氯喹）聯(lián)合治療與依那西普加甲氨喋呤治療相比有非劣效性,。相關(guān)結(jié)果發(fā)表于國際權(quán)威雜志 NEJM 2013 年 6 月份在線版上,。

研究人員開展了一項為期 48 周的雙盲非劣效性試驗，對 353 例經(jīng)甲氨喋呤治療仍存在病情活動的 RA 患者進(jìn)行隨機分組,，分別予以三種 DMARDs（甲氨喋呤,、柳氮磺吡啶、以及羥氯喹）聯(lián)合治療或依那西普加甲氨喋呤治療,。根據(jù)預(yù)設(shè)閾值,，第 24 周時病情仍無改善的患者設(shè)盲接受其他治療。試驗主要轉(zhuǎn)歸為第 48 周時 RA 疾病活動性評分 (DAS28) 改善情況,。

結(jié)果顯示,，兩組患者在最初 24 周內(nèi)均表現(xiàn)出顯著改善。第 24 周時,，兩組均有 27% 的患者需要交叉治療,。兩組需要改變治療方案的患者在交叉后又均獲得改善，轉(zhuǎn)換后應(yīng)答未見顯著性組間差異,。48 周時兩組的 DAS28 評分變化相似,。次要轉(zhuǎn)歸（放射學(xué)進(jìn)展、疼痛,、健康相關(guān)生活質(zhì)量,、治療引起的主要副作用等）無顯著性組間差異。

研究人員由此得出結(jié)論,，對于經(jīng)甲氨喋呤治療仍存在疾病活動的 RA 患者的臨床獲益而言,，三種 DMARDAs（甲氨喋呤、柳氮磺吡啶及羥氯喹）聯(lián)合治療與依那西普加甲氨喋呤治療相比有非劣效性,。

相關(guān)鏈接：甲氨蝶呤在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用

對于輕度以上類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的患者,，甲氨蝶呤是最常用的處方藥之一。它是首選的改變病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDs）,，能夠減慢 RA 的關(guān)節(jié)損害進(jìn)程,。

喬治敦大學(xué)醫(yī)學(xué)中心教授,、風(fēng)濕病學(xué)主席、華盛頓 MedStar 醫(yī)療中心醫(yī)學(xué)系副主席 Arthur Weinstein 博士解釋說：甲氨蝶呤通過降低引起關(guān)節(jié)組織炎癥的細(xì)胞功能而起效,。關(guān)節(jié)組織炎癥減低意味著關(guān)節(jié)腫痛程度減輕,，疲乏和晨僵的程度也可減輕。

使用簡單療法未改善關(guān)節(jié)腫痛癥狀的 RA 患者,，最可能被給予甲氨蝶呤控制 RA,。貝塞斯達(dá)美國醫(yī)藥衛(wèi)生協(xié)會消費者藥品信息編輯、藥學(xué)博士,、醫(yī)院管理碩士 Barbara Young 說：等待甲氨蝶呤的療效完全顯現(xiàn)可能需要數(shù)周至數(shù)月的時間,。在等待這種藥物起效的過程中，患者可能被給予其他的藥物如皮質(zhì)類固醇,、非甾類抗炎藥（NSAIDs）等以控制病情,。

治療目標(biāo)是在數(shù)月以后癥狀進(jìn)行性改善，并在 4~6 個月后達(dá)到穩(wěn)定水平,。但是甲氨蝶呤并不是對每位患者都有效,。Weinstein 博士說：“盡管預(yù)期目標(biāo)是無關(guān)節(jié)腫痛，以及晨僵程度很輕,，但是僅有少于一半的 RA 患者能獲得這樣的療效”,。

根據(jù)發(fā)表于 BMC 醫(yī)學(xué)期刊上的一個研究綜述（分析甲氨蝶呤療效的預(yù)測因子）顯示，男性比女性患者療效更好,，非吸煙者比吸煙者療效好,，DMARDs 中首選甲氨蝶呤治療的患者比在嘗試其他藥物治療后再換用甲氨蝶呤治療的患者療效更好。該研究也發(fā)現(xiàn),，早期或輕度 RA 患者使用甲氨蝶呤的療效比 RA 病情持續(xù)一段時間后再使用的療效更好,。研究者指出，如果醫(yī)生能確認(rèn)甲氨蝶呤對哪些患者不能起效,，這些患者就可以免于使用一種有潛在毒性的藥物,。

治療 3 個月后，如果 RA 患者的關(guān)節(jié)炎癥狀和健康狀況無明顯改善,，醫(yī)生很可能會考慮增加另一種 RA 藥物,，特別是生物制劑如依那西普、阿達(dá)木單抗,、英夫利昔等進(jìn)行治療,。Weinstein 說：“選擇這種方式治療的理由是：如果早期能夠控制或接近完全控制關(guān)節(jié)炎癥，那么多年以后關(guān)節(jié)損害的程度將會減輕,?！?/p>

甲氨蝶呤的副作用如何處理

Weinstein 說：因為甲氨蝶呤會影響口腔和胃部的快速分裂細(xì)胞，故痛性口腔潰瘍、惡心及腹瀉在使用這種 RA 藥物的患者中很常見,。如果用藥過程中出現(xiàn)腹瀉,、口腔潰瘍、脫水,、出血,、氣促、咳嗽,、任何感染跡象或皮疹，應(yīng)立即向醫(yī)生咨詢,。甲氨蝶呤會導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)量減少,，而這會增加感染的風(fēng)險。甲氨蝶呤還會導(dǎo)致脫發(fā),、易挫傷及發(fā)熱等,。甲氨蝶呤一般用量為口服、一周一次,，但有些患者在用藥后的一兩天內(nèi)會出現(xiàn)頭疼,、疲乏等癥狀。

由于甲氨蝶呤會導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn),，使用這種藥物的女性應(yīng)該采取措施避免懷孕,。如果她們的性伴侶使用甲氨蝶呤，女性也應(yīng)該避孕,。Barbara Young 說：“可靠的避孕措施應(yīng)在男性患者停止使用甲氨蝶呤后持續(xù) 3 個月,，女性患者持續(xù)到月經(jīng)周期恢復(fù)正常。當(dāng)她們（或她們的性伴侶）正在使用甲氨蝶呤時,，如果她們疑似懷孕,，則必須立即告知醫(yī)師?！?/p>

為了預(yù)防出現(xiàn)口腔疼痛,、潰瘍及惡心，Weinstein 建議使用小劑量的葉酸,，每日一次,。此外，醫(yī)生將每月進(jìn)行血液檢查,，包括生化分析,、監(jiān)測白細(xì)胞數(shù)量等。監(jiān)測數(shù)月后,，血液檢測的頻率可減少,。伴發(fā)腎臟疾病的 RA 患者尤其易受甲氨蝶呤的副作用的影響，因此可能需要選用其他治療藥物,。

長期問題：可能的肝損害

Weinstein 說：甲氨蝶呤引起的肝損害非常少見,。但輕微的肝臟炎癥在血液檢測中并不罕見,。如果肝臟檢測結(jié)果異常，醫(yī)生可能會減少使用劑量或者暫停使用,。隨后,，醫(yī)生可能會要求患者以更小的劑量再次開始使用甲氨蝶呤治療。使用甲氨蝶呤會增加酒精引起肝臟炎癥的風(fēng)險,，因此應(yīng)禁酒,。Weinstein 說：“過度飲酒聯(lián)合甲氨蝶呤可能會導(dǎo)致肝損害?！?/p>