減輕或消除疼痛是OA的治療目標(biāo)之一

    OA 是中老年人常見的關(guān)節(jié)疾病,，疼痛是患者就診的最常見原因。骨關(guān)節(jié)炎疼痛早期多為輕,、中度間斷性疼痛,，晚期則呈持續(xù)性，影響著患者的工作和生活,。因此,，減輕或消除疼痛是OA的主要臨床治療目標(biāo)之一。然而,，王汝龍教授指出,，鑒于OA以老年患者為主，常伴發(fā)高血壓,、心血管病等多種并發(fā)癥,，同時疼痛的長期存在使得需要進(jìn)行長期治療，在臨床鎮(zhèn)痛藥物選擇時需兼顧安全,、有效和適宜（針對性和個體化）,。

    目前，骨關(guān)節(jié)炎疼痛的治療采用階梯化選擇比較合適,。對于輕,、中度疼痛，對乙酰胺基酚是首選,；對于中,、重度疼痛，可使用非甾體抗炎藥（NSAID）,；對于疼痛緩解不理想的患者,，可采用阿片類鎮(zhèn)痛藥；對于關(guān)節(jié)炎病情惡化（在出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎變形和進(jìn)展性肌萎縮前）的患者,，可給予手術(shù)治療,。

    對乙酰氨基酚治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛安全有效

    對乙酰氨基酚是目前常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一,，主要通過抑制前列腺素等的合成和釋放，提高痛閾而起到鎮(zhèn)痛作用,。

    臨床研究顯示,，對乙酰氨基酚是緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛的安全有效治療選擇。2004年中國一項(xiàng)針對120例OA患者的研究中,，對乙酰氨基酚對關(guān)節(jié)炎疼痛的緩解效果與NSAID如雙氯芬酸鈉,、美洛昔康或布洛芬相當(dāng)（P=0.1070）。在安全性方面,，對乙酰氨基酚很少引起胃腸道和腎臟等部位的不良反應(yīng),。有研究顯示，近期服用非處方（OTC）劑量的阿司匹林或布洛芬,，患者發(fā)生胃腸道出血的風(fēng)險分別提高2.7和2.4倍,，而對乙酰氨基酚并未增加這種風(fēng)險（風(fēng)險比為0.9），大大提高了用藥依從性和療效,。

    此外,，2006年一項(xiàng)研究顯示，對乙酰氨基酚治療劑量下的長期使用不會引起肝功能不全,，這是因?yàn)槠湓隗w內(nèi)約95%與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合而失活,，僅5%經(jīng)羥化轉(zhuǎn)化為對肝臟有毒性的中間代謝物。值得注意的是,，短期內(nèi)過量服用對乙酰氨基酚[成人1次服用10~15 g（150~250 mg/kg）]會引起肝毒性,，因此，對乙酰氨基酚每日劑量不應(yīng)超過4 g,。對乙酰氨基酚口服易吸收,，血藥濃度0.5~1小時達(dá)峰值,，但半衰期較短,，約1~3小時，為延長半衰期,，增強(qiáng)療效持久性,，對乙酰氨基酚緩釋片（泰諾林）包含速釋層和緩釋層，使得每次2片,，每8小時1次整片吞服就可達(dá)到快速止痛并藥效持久,。

    NSAID治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛的新認(rèn)識

    NSAID主要通過抑制環(huán)氧合酶（COX）活性，進(jìn)而抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素,，從而達(dá)到抗炎,、鎮(zhèn)痛和解熱作用。COX 有COX-1 和COX-2 兩種同工酶,，按照對COX的選擇性不同,，NSAID藥物分為3類：選擇性COX-1抑制劑如小劑量阿司匹林,，非選擇性COX 抑制劑如布洛芬等，選擇性COX-2抑制劑如塞來昔布等,。

    既往認(rèn)為,，COX-1為結(jié)構(gòu)酶，對COX-1的抑制作用越強(qiáng),，導(dǎo)致消化道,、腎等不良反應(yīng)就越大；COX-2為誘導(dǎo)酶,，對COX-2的抑制作用越強(qiáng),，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著,。在此基礎(chǔ)上,，多數(shù)學(xué)者推測，非選擇性NSAID引起的胃腸道反應(yīng)與抑制COX-1有關(guān),，而止痛效果與抑制COX-2相關(guān),。盛林醫(yī)師指出，流行病學(xué)調(diào)查顯示口服非選擇性NSAID藥物的患者中,，胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率可達(dá)50%,，治療NSAID引起的胃腸道不良反應(yīng)給社會造成了比較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率,，選擇性COX-2抑制劑成為了研究熱點(diǎn),。

    選擇性COX-2抑制劑不抑制COX-1，減少了消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率,，提高了用藥依從性,。然而，隨著2004年9月COX-2抑制劑羅非昔布因在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有心血管風(fēng)險增加而退市,，2005年FDA要求伐地考昔退市,，同時要求塞來昔布的說明書加入黑框（black box）警告以來，選擇性COX-2抑制劑的安全性引起了患者和醫(yī)生的高度關(guān)注,。

    隨著對COX認(rèn)識的不斷更新和深入，越來越多證據(jù)表明COX兩種同工酶在生理和病理功能上有很大重疊,，COX-1不僅是結(jié)構(gòu)酶,，也是誘導(dǎo)酶，而COX-2不僅是誘導(dǎo)酶,，同時也是結(jié)構(gòu)酶,，維持著腎、心,、腦等器官的生理功能,。有薈萃分析顯示,，與安慰劑相比，COX-2抑制劑塞來昔布增加心肌梗死,、卒中和心血管死亡風(fēng)險,。2010年中國國家處方集（CNF）的數(shù)據(jù)顯示，塞來昔布有引起心血管栓塞的風(fēng)險,，且與劑量和療程相關(guān)（1 年以上連續(xù)服用）,，有心血管者慎用。王汝龍教授指出,，開發(fā)COX-1/COX-2 雙抑制劑是今后發(fā)展方向,，同時二者要有適當(dāng)比例，這樣才能既減少炎癥反應(yīng),，又能避免產(chǎn)生心血管事件,。

    對乙酰氨基酚——指南推薦的藥物選擇

    基于藥物的藥理作用和臨床研究證據(jù)，國內(nèi)外眾多指南推薦對乙酰氨基酚為骨關(guān)節(jié)炎疼痛的一線治療選擇,，長期使用安全性良好,。2008年中國《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》推薦：①對于OA患者，首選對乙酰氨基酚,，最大劑量不超過4 g/天,。②對于對乙酰氨基酚治療效果不佳者，在權(quán)衡胃腸道,、肝,、腎、心血管疾病風(fēng)險后,，根據(jù)具體情況使用NSAID；如患者胃腸道不良反應(yīng)的危險性較高,，可選用非選擇性NSAID加用組胺2（H2）受體拮抗劑,、質(zhì)子泵抑制劑或米索前列醇等胃黏膜保護(hù)劑或選擇COX-2抑制劑,。③對于NSAID治療無效或不耐受的OA患者,，可使用阿片鎮(zhèn)痛劑,，或?qū)σ阴０被优c阿片類的復(fù)方制劑,。2008年英國國家衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)《成人骨關(guān)節(jié)炎治療指南》推薦疼痛藥物首選對乙酰氨基酚和（或）局部NSAID,。2009年美國老年學(xué)會推薦,，對乙酰氨基酚為老年人持續(xù)性疼痛的一線治療藥物,。

    此外,，北京積水潭醫(yī)院周新華教授介紹的2010版國際OA研究組織（OARSI）髖膝OA指南亦推薦，對乙酰氨基酚（不超過4 g/天）為輕,、中度髖膝OA的治療首選,，如有效，應(yīng)為長期的治療選擇,；NSAID 在控制疼痛方面有效,，但非選擇性NSAID的胃腸道不良反應(yīng)率較高，對于有消化道出血史的高?；颊?，應(yīng)用選擇性NSAID的同時，應(yīng)口服質(zhì)子泵抑制劑等,。

    病例分享

    本次會議上，中日友好醫(yī)院骨關(guān)節(jié)外科郭萬首教授和盛林醫(yī)師通過病例討論的形式,，對OA的診斷以及治療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了分享,，對參會者如何應(yīng)用現(xiàn)有證據(jù)和指南指導(dǎo)OA的臨床治療選擇有重要啟示，現(xiàn)節(jié)選其中典型病例介紹如下,。

    病史摘要患者,，女性，79歲,，雙膝骨關(guān)節(jié)炎,。本次因雙膝關(guān)節(jié)炎疼痛就診，視覺模擬（VAS）評分7分,，合并高血壓,、冠心病、糖尿病和慢性萎縮性胃炎,。既往接受過雙氯芬酸鈉25 mg tid治療,，關(guān)節(jié)炎疼痛有緩解，但在治療2周后出現(xiàn)胃疼,，并在繼續(xù)服藥2個月因胃出血住院,，出院后仍有骨關(guān)節(jié)炎疼痛，遂再次就診,。對于該患者,，下一步的治療如何選擇？

    診療過程該患者除年齡較大,，合并多種并發(fā)癥外,，新近有胃出血住院史，因此手術(shù)治療并不是該患者的最佳選擇,?；颊哂懈哐獕?、冠心病、慢性萎縮性胃炎和胃出血史,，采用非選擇性NSAID有增加消化道不良事件的發(fā)生風(fēng)險,，而COX-2抑制劑長期應(yīng)用的心血管事件發(fā)生風(fēng)險較高，同時患者VAS評分7分,，屬于重度疼痛,。

    綜合考慮上述因素，給予該患者對乙酰氨基酚（1300 mg tid）加用其他外用藥物治療,，服藥2周后癥狀明顯緩解,，VAS評分降至2分，治療過程中未出現(xiàn)胃痛等不適,，亦未發(fā)生心血管不良事件,。